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转录因子c-Jun保护肝免受β-连环蛋白损伤

Wnt/β-catenin信号通路在肝功能的正常至关重要,而在肝细胞癌(HCC)中,这条信号通路进场是失调的。因此,分析β-catenin活化的早期表型和分子事件对更好地了解肝癌发病是非常有必要的。

AP-1转录因子c-Jun是一个假定的β-catenin靶基因,它能促进肝细胞的存、增殖以及肝癌的发生,这表明c-Jun可能是β-catenin在肝脏中的主要作用靶蛋白。为了解决这个问题,近日研究人员分析小鼠缺失肿瘤抑制基因APC后肝表型以及β-catenin的活化情况。APC和c-Jun的双突变动物能逆转c-Jun对这些表型的贡献。

β-连环蛋白在几乎所有的APC突变肝细胞中被迅速激活,而c-Jun仅在几天后才被诱导,这表明其表达在肝脏中APC却剔除后,c-Jun的表达是比较次要的事件。APC的缺失能导致肝细胞增殖增加、肝肿大、蛋白质代谢失控以及肝细胞的过早死亡。

有趣的是,c-Jun的过度缺失并不影响肝细胞的增殖,但能导致肝功能损害和死亡率增加。这些数据表明,c-Jun并不是肝脏中β-catenin信号的一个主要作用环节,事实上c-Jun起到保护肝脏免受损害的功效,而这反过来又可以促进肝脏肿瘤发生。

日期:2012年7月18日 - 来自[细胞分子与蛋白质组]栏目
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研究发现黑色素瘤致病因子

最新的《自然—细胞生物学》刊登一项研究称,科学家发现了一种因子,与先天性巨痣及其引起的黑色素瘤等出生胎记的形成和存在有着密切联系。该发现或能有助于开发针对恶性胎记的治疗新方法。

Olga Shakhova, Lukas Sommer等人对患有黑色素瘤的小鼠模型进行研究,该小鼠的黑色素瘤中含有已知的突变促进因子Nras,但缺少INK4a这种在人体黑色素瘤中并不活跃的因子。研究人员发现该小鼠模型和患有先天性巨痣以及黑色素瘤的人体具有显著的相似性。他们接着发现在小鼠和人身上获得的黑色素瘤和巨痣的样本中,一种名为Sox10的因子均含有较高的水平含量,先前研究已证明Sox10是神经嵴干细胞转化形成皮肤色素细胞的发育过程所必需的。研究人员进一步发现通过抑制神经嵴干细胞并阻断细胞的增殖和存活,可降低Sox10的水平含量,从而阻止黑色素瘤的形成。

由此研究人员得出结论:Sox10在先天性巨痣和黑色素瘤的形成和存在方面起着关键作用。这为开发出针对入侵性皮肤癌的治疗方法提供潜在的依据。

日期:2012年7月18日 - 来自[肿瘤相关]栏目

乳腺癌预后新标志物转录因子ZNF217

转录因子ZNF217是染色体20q13的扩增候选基因,20%至30%的原位乳腺癌肿瘤患者都表达转录因子ZNF217,ZNF217与乳腺癌患者预后较差呈相关性。

近日刊登在Cancer Discovery上的一则新研究证实,ZNF217过度表达驱动肿瘤细胞的异常分化,激活下游信号级联反应,这信号级联反应促进肿瘤细胞自我更新能力的提高、肿瘤细胞的间充质标志物表达升高,细胞运动和转移能力也上调。

研究人员用硅片筛选发现,该转录因子在低浓度时可抑制高表达ZNF217癌症细胞的生长。在体内研究中,核苷类似物曲西明(Triciribine)抑制ZNF217诱发的肿瘤生长和化疗耐药,其机制就是通过抑制如Akt的磷酸化、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的磷酸化等信号。

由于在许多癌症中ZNF217的高表达,研究数据表明ZNF217是一种乳腺癌患者预后差的生物标志物,在过度表达ZNF217的乳腺癌患者中,曲西明(Triciribine)的治疗可能是化治疗策略的一个新方法。

日期:2012年7月2日 - 来自[肿瘤相关]栏目
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Science 揭示转录因子的寻靶机制

来自瑞典乌普萨拉大学的一个研究小组成功地阐明了快速调控基因活性的转录因子在成千上万的可能结合位点中找到染色体上准确位置的机制。这一研究也验证了一项关于此过程的超过30年的理论。相关论文发布在6月22日的《科学》(science)杂志上。

细胞中某种蛋白质的合成以染色体上对应的基因作为开始。这一合成很大程度上受到其他的称之为转录因子的蛋白质调控,转录因子通过结合到接近相关基因的dna上来促进或是阻断合成。

这些恒温器样的调控系统使得细胞在特定时间不需要某些蛋白时关闭它们的合成。当细胞环境发生改变要求获得新功能时蛋白质的合成也能被迅速地开启。因为这种调控具有快速的响应时间,结合转录因子必须能够在特定信号中从dna中释放出去,也能快速找到它们的回路。在大肠杆菌中这涉及在染色体的近五百万个不正确位点间寻找一段独特dna序列的位置。

在这篇文章中,研究人员开发了一种单分子分析技术,利用这一技术探究了活细菌中的滑动过程。研究人员证实乳糖抑制子(lac repressor)在染色体dna上每次滑行45 ± 10个碱基对,这种滑行可通过抑制子附近的其他dna结合蛋白阻断。此外,在结合前抑制子会频繁地(>90)数次滑过它的天然laco1操纵基因。这表明在非特异性序列上的快速搜索和特异序列的快速结合之间存在交替。本文由分享资讯网编辑整理,转载自分享资讯网http://www.zgfxnews.net转载请保留出处。

乌普萨拉大学研究人员johan elf说:“我们研究了转录因子在染色体上寻找它们的特异位点以及它们快速完成这一过程的机制。研究结果表明转录因子通过沿着dna细丝滑动一次扫描40个dna碱基对,然后在测试下一段新的染色体区域。”

早在30多年前乌普萨拉大学研究人员otto berg提出了关于如何寻找正确基因的理论。现在johan elf的研究小组采用了一种新开发的可以敏感地观测活细胞中的单个蛋白质分子的显微镜证实了otto berg的理论预测是正确的。

细胞和分子生物学系的博士研究生petter hammar说新研究结果表明从前只能利用生物化学在试管中研究的问题现在也可以在活细胞中展开调查。该研究还强调了将先进的新测量技术与详细的生理化学模型相结合的效用,使分子生物学取得了新的突破。

日期:2012年6月29日 - 来自[遗传与基因组]栏目

研究发现转录因子Tlx1/3与Ptf1a调控脊髓背角中神经递质与神经肽受体基因的特异表达

6月20日,《神经科学杂志》(The Journal of Neuroscience) 发表了中科院上海生命科学研究院神经所神经发育及其调控机理研究组的论文Tlx1/3 and Ptf1a control the expression of distinct sets of transmitter and peptide receptor genes in the developing dorsal spinal cord。该项工作是由研究生国祯、赵丛玲和黄梦归等在程乐平研究员的指导下共同完成的。同期的杂志发表了题为“转录因子驱动一些独特的神经环路相关蛋白的表达”(Transcription Factors Drive Distinct Neural Circuit Proteins)的评论,对该项工作进行了介绍。

弄清神经递质、神经肽及其受体在不同类型神经元中的表达模式对于理解神经系统中神经环路的形成具有重要意义。脊髓背角在躯体感觉信息从外周向大脑传递的过程中起重要作用。依照所使用的神经递质的不同,脊髓背角神经元可分为兴奋性的谷氨酸能神经元与抑制性的γ-氨基丁酸能神经元。一些神经肽也特异地表达在谷氨酸能神经元或γ-氨基丁酸能神经元中。此前的研究工作曾报道一些转录因子决定脊髓背角谷氨酸能神经元与γ-氨基丁酸能神经元中神经递质与神经肽的表达。然而,是否有一些神经递质与神经肽的受体特异地表达在谷氨酸能神经元或γ-氨基丁酸能神经元中,它们的表达受哪些基因调控,目前的报道还很少。

利用原位杂交及免疫组化染色技术,神经所研究人员发现多种神经递质与神经肽受体基因特异地表达在谷氨酸能神经元中。通过分析基因敲除小鼠的表型,发现这些受体的表达依赖于决定谷氨酸能神经元命运的转录因子Tlx1/3。转录因子Lbx1与Ptf1a同时也对这些受体在谷氨酸能神经元中的表达起调控作用。进一步实验表明,多种神经递质与神经肽受体基因特异地表达在γ-氨基丁酸能神经元中,它们的表达依赖于决定γ-氨基丁酸能神经元命运的转录因子Ptf1a;转录因子Pax2与Tlx1/3也对这些受体基因在γ-氨基丁酸能神经元中的表达起调控作用。

该研究结果揭示了决定神经元命运的转录因子同时也决定了神经元中特异表达的神经递质与神经肽受体的表达。这为认识神经元的发育调控及神经环路的形成机制提供了新的视角。

该工作得到了科技部及中科院项目的资助。

日期:2012年6月25日 - 来自[遗传与基因组]栏目
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FOXO3a转录因子并非肿瘤生长抑制因子

近日,佛罗里达州梅奥诊所的研究人员发现现今普遍认为的一种能抑制癌细胞生长的分子实际上有助于致命甲状腺肿瘤的生长,相关研究论文发表在Journal of Cell Science杂志上。

研究发现,在未分化甲状腺癌中,FOXO3a转录因子不抑制促癌基因,而是致命肿瘤的生长刺激因子。在人类未分化甲状腺癌的实验室模型中,FOXO3a沉默后,肿瘤细胞生长缓慢,但是当它重新恢复表达时,肿瘤细胞会生长得更快。

FOXO3a是一已知的肿瘤生长抑制因子,因为其能通过开启细胞核内的基因、触发细胞死亡来响应所有细胞应激形式。癌症,反过来通过将FOXO3a出核,进入细胞质中来关闭FOXO3a。促进FOXO3a出核的分子是Akt,Akt促使癌症细胞存活。

该研究小组利用Akt蛋白受体阻滞剂来增加核中FOXO3a,抑制未分化甲状腺癌细胞的生长。

研究表明Akt抑制剂的使用将FOXO3a保持在细胞核中,帮助杀死癌细胞,而FOXO3a本身不加速肿瘤细胞的成长。

日期:2012年6月25日 - 来自[肿瘤相关]栏目

血液制品市场争夺战一触即发 国际资本纷纷介入

  血液制品近日再次成为业界关注的焦点。
  民营血液制品龙头华兰生物日前发布公告称,为了缓解当前原料血浆短缺造成的人凝血酶原复合物等因子类产品供应紧张的局面,国家食品药品监督管理局(SFDA)同意华兰生物重庆分公司采集的血浆调运至母公司进行凝血因子类产品的生产。
  值得注意的是,垂涎血液制品市场的辉瑞和百特等跨国公司近期加快了血液制品替代产品的上市和推广步伐,希望分得一杯羹。
  有专家担忧,国内各自为战、群龙无首的局面使得本土血液制品行业风险抵御能力极差,一旦国家进口审批等政策发生重大变动,本土企业将受到严重打击,为跨国公司营造介入契机。
  华兰获特批
  半年来,血液制品大部分产品都处于紧俏状态,尤其是用于血友病治疗的人凝血因子VIII(八因子)和人凝血酶原复合物(九因子)等产品出现严重紧缺现象,血液制品卖方市场格局愈加明显。
  华兰生物本次能够获得SFDA特别许可,正是基于上述背景。
  从2011年批签发量来看,华兰生物九因子和八因子批签发量占有率已经分别达到70%和23%左右。
  资料显示,其重庆公司目前只有白蛋白和静丙的批件,此次血浆调拨获批后,可调运重庆华兰的血浆生产人凝血酶原复合物及人凝血因子VIII,有望提高公司凝血因子类产品产量,提升重庆血浆的综合利用率,并可缓解凝血因子类产品供应紧张的局面。 
    呼唤国家队

 

  华兰生物本次获特批受关注的另一个原因在于它引起人们的思考:是否意味着国家血液制品政策有所松动?

 

  贵州此前关停血浆站的影响目前已经在血液制品行业全面显现,2010年3家企业总批签发凝血酶原复合物22.54万支,市场供应已经紧俏;而2011年1~10月,3家总量约为15.67万支,月均减少了约2成。血浆来源不足对患者需求和行业发展带来的压力急需解决。

 

  为了消除“贵州事件”的负面影响,华兰生物等公司极力在各地开展浆站建设。尤其是政府有关官员公开提出“血液制品倍增计划”等措施,让业界充满遐想。

 

  例如,新增30~40家浆站,特别是在没有血液制品企业的省份如吉林、内蒙古设立浆站;允许现有浆站扩大采浆范围;允许血液中心的余浆卖给血液制品企业,每年有400吨左右;修改献浆规定,缩短献血时间间隔和检验要求等。

 

  对华兰生物本次获得特批,有机构分析者认为是行业需求在倒逼国家政策放松,将为血液制品企业间开展合作、提高产品利用率等带来提升。

 

  但是国内一位知名血液制品行业专家对此并不认可,认为此前国家也曾允许不同公司之间进行调配,但由于担心质量等原因停止,因此本次特批也是权宜之计,放开不同公司之间的调配可能性仍然较小。

 

  浙江某血液制品经营企业负责人也指出,尽管卫生部等部委出台了新的规划以及各项计划,但浆站的设立审批权更多地在各地方政府,因此卫生部等层面的政策如何落到实处仍存在许多需要沟通之处。

 

  同时,上述专家特别强调,目前国内九因子生产商仅有华兰生物、上海莱士及上海新兴医药,要缓解八因子等产品的紧缺,最重要的是中生集团和国药集团旗下原本拥有八因子、九因子生产能力和批文的企业。并且,目前控制大量浆源的企业应重新启动并尽快进行这些产品的生产供应,与民营军团共同发力。其次,国家有关部门也要加强与地方政府的沟通。
    外资虎视眈眈

 

  值得关注的是,辉瑞从惠氏手中获得的基因重组九因子正在申请快速审批程序;百特公司的基因重组八因子已经在近期获得SFDA的上市许可。

 

  加上2007年就已经在国内上市的拜耳基因重组八因子,跨国公司对中国血液制品市场的兴趣正在快速转化为市场介入和产品推广。

 

  基因重组产品的上市,会否对现有血液制品市场产生冲击?

 

  就产品特点来看,血液制品研发专家谢亦武告诉记者,基因重组产品因非人血来源,在使用的安全性方面较血液制品更好,但是目前国内血液制品在安全性上已经非常高;基因重组产品使用者约有10%的患者会在体内产生抑制剂,使得这类产品不在体内产生作用,而血浆来源产品则不会。

 

  另外值得关注的是基因重组产品的价格。据有关人士透露,上述拜耳重组八因子产品市场零售价超过1300元,而血浆来源八因子国家最高零售价在300元以下,价格相差3~5倍。

 

  而在血友病患者中,仅有部分患者可以享受医保报销待遇,并且地方医保对重组产品的限制非常严。这意味着,如果没有报销政策而使用重组产品,一年起码要花10多万元人民币,这成为重组产品推广的重大障碍。

 

  “无论如何,跨国公司基因重组产品只能在血液制品短缺的情况下发挥补充作用。”上述专家称。

 

  “但是国内企业并不能掉以轻心。”该专家进一步强调说,本土血液制品之所以发展缓慢,最主要的原因是群龙无首,“国家队”、民营军团以及跨国公司沟通少,缺乏应有的合作,这使得本土企业和行业抵御风险的能力十分薄弱。

 

  该专家分析称,一旦政策环境发生大的变化,如进口注册审批等,企业和行业将面临严峻的挑战,这将为跨国公司提供机会,政府、企业对此要作更多的思考和准备。(医药经济报)

日期:2012年6月17日 - 来自[动态]栏目
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小鼠的心脏组织再生

以前曾有研究表明,在试管中,三个转录因子的一个组合可直接将心肌成纤维细胞重新编程为“心肌细胞样细胞”(驱动心跳的细胞),Deepak Srivastava及其同事现在将这种方法用在了活体中。通过用一种逆转录酶病毒来向成年小鼠的心脏直接输送转录因子,他们演示了非肌细胞向诱导的心肌细胞的转化。心脏功能得到改善,有受损组织的区域收缩。多功能“肽胸腺素β4”(它能激发心肌成纤维细胞),再加上心脏重新编程因子的输送,导致结痂区域的进一步减小和心脏功能的进一步改善。

日期:2012年6月1日 - 来自[技术要闻]栏目
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