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蔡光先:中药超微饮片的质量标准化研究及思考

来源:中国中医药报 作者:蔡光先 2010-1-14
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摘要: □ 蔡光先湖南中医药大学中药饮片是组成汤剂的物质基础,随着时代的发展和科技的进步,传统饮片服用不便、质量不稳定的缺点逐步凸显,影响了临床应用,制约了中医临床学科的发展。因此,中药饮片服用方式的改进及其质量标准体系的建立迫在眉睫。湖南中医药大学从1999年开始,组织60余名科技人员,率先将超微粉体技术与传......


  □ 蔡光先 湖南中医药大学

  中药饮片是组成汤剂的物质基础,随着时代的发展和科技的进步,传统饮片服用不便、质量不稳定的缺点逐步凸显,影响了临床应用,制约了中医临床学科的发展。因此,中药饮片服用方式的改进及其质量标准体系的建立迫在眉睫。湖南中医药大学从1999年开始,组织60余名科技人员,率先将超微粉体技术与传统的炮制技术及现代制剂技术相结合,研制成功微米级新型饮片——中药超微饮片。

  中药超微饮片研究概况

  (一) 概念及特点

  1.概念

  中药超微饮片系指采用超微粉体技术将中药饮片粉碎成1~75μm超微粉,再用现代制粒技术制成的颗粒型饮片,主要供中医临床配方使用。

  2.特点

  保留了中药的四气五味;节省药材;质量可控;方便服用。

  (二)取得的成绩

  1.建立中药超微粉体加工工艺标准

  制订了适宜粉碎设备选择原则:根据不同质地原料的适宜粉体粒径及粉碎方法,优选粉碎设备类型。

  确定了规范的工艺条件及参数:制定了不同入药部位、不同质地中药超微粉碎的工艺参数,如振动粉碎的物料含水量、加料量、入磨粒度、介质填充率、粉碎温度、粉碎时间等。确定了不同中药品种超微粉体的最佳粒径范围,并分别制订了400余种中药超微粉体的加工方法及工艺参数。

  解决了中药超微粉体的稳定性问题:中药超微粉表面积增大,流动性差,吸湿性强,易变质,难以包装及运输;故采用物理改性技术,增加了粉体的流动性,减少了吸湿性,解决了中药超微粉体不稳定的技术难题。

  2.提供了中药超微粉体有效性评价示范

  制订了超微饮片适宜剂量调节原则:以《中国药典》各味药用量为依据,根据文献研究、化学成分比较、药效学试验及临床对比研究结果,确定中药超微饮片适宜剂量。调节中药超微饮片剂量,按《中国药典》规定,上限不变,下限调低1/2~1/3,毒性药物因具体品种而异。

  提供了中药超微饮片主要药效评价示范:从整体、离体器官、细胞、分子基因水平,采用代谢组学、蛋白质组学、基因组学等研究技术,建立了多层次的中药超微饮片生物效应评价体系,系统探讨了单味与复方中药超微粉体及超微饮片的生物效应特征,总结中药超微粉体粒径大小对药效的影响规律,确定中药超微粉体及超微饮片生物效应优于普通粉体及传统饮片的最佳粒径范围。

  3.建立多层次的安全性评价示范模式

  采用系统的毒理学研究方法对中药超微粉体与超微饮片的安全性进行评价,研究了无毒与有毒、单味及复方中药超微粉体与超微饮片的急性毒性、亚急性毒性、靶向毒性、药代动力学及对胃肠道黏膜细胞超微结构的影响。通过研究,制订了确保其超微粉体应用安全的粒径控制范围。

  4.开展多中心临床研究,建立临床应用不良反应监测体系

  选用银翘散、小青龙汤、附子理中汤、保和丸、普济消毒饮、消风散等20多个传统经典名方及经验方,主治病证涉及内、外、妇、儿、五官诸科,采取随机分组、病证结合方法,对临床用药剂量和临床疗效进行对比研究,先后观察了2000多例病人,结果中药超微饮片(为传统饮片1/3~1/2用量)与传统汤剂疗效相当,临床试验中未发现明显的不良反应。近300万人次使用该产品也未见不良反应,安全性较好。

  按东、南、西、北、中划分,在我省部分市、县、医院、乡镇卫生院、社区医疗服务站建立了临床不良反应观察站,并与湖南省不良反应监测机构作出关联性评价。

  5.首创401种单味中药超微饮片  

  通过制备工艺、质量标准及有效性与安全性的系统研究,经报批、审评、复核,获得了401种单味中药超微饮片的生产批文。

  401种单味中药超微饮片质量标准较《中国药典》2005年版有较大提高,增加TLC鉴别143种,增加含量测定7种。

  单味中药超微饮片克服了传统饮片的“质量不确定性、服用不方便性”,既具有节省药材、质量可控、服用方便、灵活配方等优势,又保持了中药四气、五味、归经及功能主治等基本特征,保持和发扬了中医药特色。该系列产品的开发成功对保护中药材资源,建设“资源节约型、环境友好型”社会具有重要示范作用。

  6.产生较大学术影响

  首创中药超微粉体生产工艺方法,“中药超微颗粒加工工艺”获得国家发明专利。应用超微粉体技术对经典名方、内服丸散剂与外用散剂进行深度开发,研制成功7种新制剂。申请国家发明专利5项。

  发表学术论文108篇,出版了《单味中药超微饮片的质量标准研究》、《中药粉体工程学》两部专著。提出了中药粉体工程学的概念、组成,研究其特性及应用,形成了中药粉体学理论,丰富了中药制剂学的内涵。

  培养了一支具有创新能力的中药粉体工程创新团队,组建了春光九汇现代中药有限公司,形成了国家级中药超微饮片产业化示范工程产学研示范基地;培养硕士生、博士生36名;率先组建了中药粉体技术平台:中药超微技术教育部工程中心、湖南省中药超微工程技术研究中心及国家中医药管理局中药粉体重点研究室。

  中药超微饮片标准化体系研究

  (一)建立了中药超微粉体新的质量分析方法

  1.率先建立了中药超微粉体的粒径检测方法

  即激光衍射法(干法)与显微图像相结合的方法,达到既检测中药微粉粒度分布又观察其微观形貌特征的目的,解决了75μm以下中药超微粉体粒度缺乏检测方法的关键技术,实现了中药超微粉体粒径可控。

  2.建立了中药超微粉体细胞破壁率的测定方法

  首次对中药超微粉体的细胞破壁率测定方法进行了系统研究,根据根、茎、叶、花、果实等不同入药部位选择不同指标,采用显微特征细胞计数法进行测定,制定了中药超微粉的细胞破壁率测定方法;探讨了超微粉体粒径与细胞破壁率的相关性。研究结果为中药超微粉体的化学成分溶出增加提供了科学依据。

  3.建立了中药超微粉体DNA鉴别的样品处理方法

  中药超微粉体因其原药材的性状改变,传统的形态学观察鉴定方法已经不能满足要求,故采用rDNA-ITS序列检测作为中药超微粉体的品种鉴别方法。中药超微粉体的DNA破坏比较严重,用一般的方法提取DNA其含量低,杂质多,对后续的PCR扩增实验带来很大困难。研究发明了改良离心吸附法提取DNA,并采用分子克隆的办法,把目的片段连接在细菌中进行培养转化。解决了干药材或中药超微粉体DNA提取困难的技术瓶颈。发表相关学术论文4篇,其中1篇被SCI收录。

  (二)建立了国内第一套中药粉体产品的质量标准 

  包括原料质量评价(品种来源符合法定标准,重金属、砷盐、农残符合国际标准,制订了前处理规范)、中间体(超微粉体、普通粉体)质量评价(粒径检测、显微鉴别或微观形貌、比表面积与堆密度、休止角及水分、灰分、吸湿率、鉴别及指标成分含量测定)、成品质量评价(粒度、显微与薄层鉴别、水分、灰分、浸出物、指标成分含量测定、溶出度考察)。研究手段涉及到中药指纹图谱技术、随机扩增多态性DNA技术、粉体的表征技术(显微图像法、激光衍射法、电镜扫描法、X射线衍射法、原子发射光谱法)等新技术、新方法。

  1.原料质量的标准化

  品种鉴定:参照《中国药典》、部颁标准与省级药材标准,均符合规定。401种单味中药超微饮片的原料有381种系国家标准,7种属于部颁标准,13种属于省级标准。

  含量测定及方法研究:对121种中药超微饮片制定了含量测定方法。新增含量测定指标及方法的品种:水牛角(含氮量);瓦楞子、石决明、龙骨、牡蛎 (钙含量)、川芎(阿魏酸)、羌活(挥发油)等7种。

  新增薄层鉴别的品种:刀豆、土茯苓、大青根、大腹皮、山药、山慈菇、千年健、千里光、川贝母、川牛膝、小通草、马齿苋、天冬、天葵子、五加皮、乌梢蛇等143种。

  前处理规范:参照国家标准及湖南省中药饮片炮制规范,生产企业建立了前处理规范,做到了炮制方法的规范化、工艺参数的具体化,辅料质量的标准化。

  2.中间体的质量标准化

  普通粉体:中药超微饮片的制备工艺中,一般先将原料制成粗粉或中粉,并进行灭菌处理,其质量检测包括:粒度、水分、灰分、酸不溶性灰分及重金属、砷盐、农残、浸出物与微生物限度等检查,以及显微鉴别、对照药材及指标成分的薄层鉴别,药效成分或指标成分的含量测定。

  超微粉体:采用激光衍射法检测中药超微粉的粒径及其分布。采用显微图像法对单味中药超微粉均进行了微观形貌的观察,与细粉比较,显微特征有所减少,细胞、组织的长度、宽度等明显减小。大多数超微粉微粒的表面粗糙、不规则,流动性减弱,吸湿性增强,故对其比表面积、堆密度、休止角进行测定,通过再制粒等方法增强其流动性,减小吸湿性。

  薄层鉴别、含量测定:同普通粉体。

  3.成品的质量标准化

  外在质量标准主要是考察其表象,包括性状、超微粉粒径及其微观形貌等内容。

  内在质量标准分以下几种:

  TLC鉴别研究:除矿物类药材外,全部建立了TLC鉴别,其中有2个以上TLC鉴别的达20种,采用对照品、对照药材为对照,专属性强,可作为超微饮片的重要鉴别手段。

  参照中国药典2000年版与2005年版一部收载的薄层鉴别方法进行试验,并参考有关文献增加了143种,均为2005年版未收载薄层鉴别的品种。

  检查项目的研究:包括水分、灰分、酸不溶性灰分;重金属、砷盐、农残;微生物限度;浸出物的检查。

  总挥发油、总氮的研究:对17种单味中药超微饮片进行了挥发油的含量测定,如草豆蔻挥发油的含量测定结果表明含挥发油不得少于1.0%(ml/g)。对5种单味中药超微饮片进行了总氮的检测,如鹿角胶含氮量不得少于10.0%。

  含量测定:对121种单味中药超微饮片建立了含量测定,并制定了含量限度。对其未收载含量测定的7个品种增加了含量测定。

  指纹图谱的建立:采用高效液相色谱、气相色谱、薄层扫描、毛细管电泳及X线衍射等先进检测手段,在全国各地收集10批以上商品药材制备成超微饮片,进行指纹图谱的研究,寻找其共性并探讨指纹图谱对不同地区商品药材样品的代表性,结果表明,方法稳定,重复性好。因此,利用指纹图谱能控制本品内在质量。制订了蒲黄、栀子等36种单味中药超微饮片的指纹图谱,对矿物药紫石英制订了X线衍射图谱。

  DNA鉴别研究:采用随机扩增多态性DNA检测蕲蛇、金钱白花蛇、乌梢蛇三个品种及产地的基因特征,建立了DNA鉴别方法。

  用法的研究:通过对补阳还五汤、银翘散、小青龙汤等20多种复方超微饮片浸泡液与其传统饮片汤剂的化学成分、主要药效、临床疗效的对比研究,确定超微饮片的服用方法为:沸水加盖浸泡10~20分钟,取药汁服用(医嘱需兑服、冲服的品种除外)。

  4.标准运用

  401种单味中药超微饮片已生产5年,根据其标准进行检验(包括自检与抽检),均符合规定,临床运用疗效稳定,未见明显不良反应,说明该标准能控制产品内在质量。

  5.稳定性研究

  根据《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》的要求,采用留样观察法和加速试验法,按401种超微饮片质量标准的规定对三批超微饮片进行检测,共考查36个月。结果表明,各项指标均符合质量标准的规定,说明401种超微饮片质量稳定,保存期定为2年。

  中药超微饮片前景及思考

  (一)应用前景

  1.优势分析

  保持和发扬中医药特色与优势:中药超微饮片及各种新型饮片的标准化将促进中医药的临床应用,对于保持和发扬中医药的特色与优势具有重大意义。

  促进道地药材与基地药材的种植:中药超微饮片的标准化首先要从原料抓起,从源头保证其质量。

  促进中药行业的科技进步:中药材、中药饮片的标准化,必定要求在符合GAP、GMP、GSP的条件下进行,在生产经营全过程须建立和执行一系列技术标准和规范,以保证和提高产品质量。中药材、中药超微饮片的标准化将从源头上保证中药汤剂及中成药的质量;同时可形成中药原料产业,提高中药行业的规范化水平。

  增强中药产品的国际国内市场竞争力:医药产业是国际公认的21世纪最具发展前景的高新技术产业之一。中药产业是我国医药产业独具特色和优势的领域,也是我国经济新增长点的民族工业之一。近年来,中药进军国际市场有着广阔的前景。但是,现阶段我国中药产品仅占有5%左右的份额,与我国作为中药发源地和最大的生产国地位极不相称,提高中药产品的国际竞争力,出路在于提高产品的技术含量和质量,中药超微饮片的质量标准化将促进中成药的质量标准化,从而推动中药产品大幅度进入国际市场。

  2.市场分析

  康复保健市场:崇尚天然药物正在成为一种世界性潮流,底蕴深厚的中医药优势明显。现代社会疾病谱已由过去以传染病为主转变为以现代身心疾病为主,化学药物对此显得无能为力,而中医药治疗疾病的特色正是从整体出发,集保健与治疗于一体,中药超微饮片具有广阔的市场前景。

  良好的品牌效应:中药超微饮片已形成微米级新型饮片品牌,具有独特的产品优势和核心竟争力,建立了从三甲医院到乡镇、社区、个体医疗诊所的营销网络,拥有客户资源多达1380多家。中药超微饮片的市场销售以年均30%以上的速度增长,部分医院的增长率达到50%以上,中药超微饮片遍布三湘四水,已取得了良好的经济效益。

  (二)对中药饮片标准化的思考

  1.中药材的标准化

  逐步阐明中药材的有效成分,建立中药材专属性鉴别方法,参考WHO的有关标准,将有害物质检查列入中药材法定标准中;建立含量测定方法,逐步建立多指标成分的含量测定方法;加强指纹图谱的研究,并列入法定标准中。完善中药材质量评价体系,对中药材的种植与采收、产地加工与炮制工艺、市场流通等各环节进行质量控制。

  2.中药饮片的标准化

  其标准化将融入现代的科学技术,达到“六化”标准。即“药材基地化、工艺规范化、质量标准化、检测现代化、包装规格化、生产规模化”。 

  药材基地化:现代中药饮片的中药材原料,主要应来自地道的GAP基地,从药材的源头抓起,确保饮片的质量。 

  工艺规范化:为彻底地改变“各地各法”和“一药数法”的现象,应规范炮制工艺,形成稳定可控的工艺参数。 

  质量标准化:建立稳定的可控质量标准,使现代中药饮片的内在质量有明确的定量指标。

  检测现代化:利用现代检测手段对农残、重金属等含量进行测定,按国际要求实施检测,逐步推广指纹图谱技术,使其能表达中药饮片的内在品质。 

  包装规格化:根据不同饮片品种、不同规格及运输、储存的要求,采用新型包装材料和工艺,对传统饮片包装形式进行改进,保证其质量的稳定。

  生产规模化:采用现代药材浸润、干燥、灭菌等装备,实现规模化生产,彻底改变传统的、作坊式的生产方式,最终实现计算机集成技术。 

  标准化的中药饮片生产体系就是以中药材种植基地和中药饮片质量控制科研基地为依托,严格按照加工炮制工艺规范和质量标准的要求,实行中药饮片GMP管理,对生产的全过程进行有效的控制,使整个生产过程科学化、数据化,从而保证中药饮片的质量。

  3.中药超微饮片前景广阔

  超微粉体技术引入中药领域,使中药材植物细胞破壁率提高,促进了药效成分的溶出,提高了药材利用率,能节约中药材资源。湖南中医药大学自1999年以来,对中药超微粉体的关键技术及其产业化进行了系统研究,取得了5个领先的成绩:获得了第一个超微粉体加工发明专利;创建了第一个超微粉体产品质量评价体系;出版了第一部中药粉体工程学专著;打造了第一个超微粉体技术平台;创建了第一个中药超微粉体产业化示范工程。

  中药超微饮片的质量标准体系的建立确保了该系列产品的使用安全与有效,不仅为中药传统饮片、精制饮片及各种新型饮片的标准化提供了示范,而且能促进中药行业的科技进步及中药饮片的产业化发展,对于保持中药饮片临床配方、随症加减的特色、发扬中医辨证论治、疗效独特的优势具有重要作用。中药超微饮片具有质量可控、安全有效、服用方便、节省药材的优势,已引起国内外广泛关注,应用前景十分广泛。

 


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