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重要注射剂生产过程中热原的防止与处理

来源:《中国现代中药》 作者:李奉勤 2008-10-28
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摘要: 热原的存在对供静脉注射用的中药注射剂临床使用危险性很大,随注射剂注人人体后,产生不应有的发冷、发热、颤栗、恶心呕吐、体温上升等不良反应,甚至危及人的生命。现已发现某些热原具有热不稳定性,在注射剂通常灭菌的条件下,往往不足以破坏热原。因此在中药大生产中如何保证无热原是确保注射剂质量和使用安全的前提条......


热原是微生物的代谢产物,是一种内毒素。热原通常是由蛋白质、磷脂、脂多糖等组成的复合物,脂多糖是内毒素的主要成分,具有很强的热原活性。绝大多数细菌都能产生热原,致热力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。通常1ng内毒素足以引起健康成人产生热原反应。热原的存在对供静脉注射用的中药注射剂临床使用危险性很大,随注射剂注人人体后,产生不应有的发冷、发热、颤栗、恶心呕吐、体温上升等不良反应,甚至危及人的生命。现已发现某些热原具有热不稳定性,在注射剂通常灭菌的条件下,往往不足以破坏热原。

    热原本身具有不挥发性,但在蒸馏时可随蒸气雾滴带人蒸馏水。热原体积微小,约在1—5μm,即使目前常用的微米级的微孔滤膜,也不能有效地机械截留。因此在中药大生产中如何保证无热原是确保注射剂质量和使用安全的前提条件,如何防止热原污染和污染之后如何设法除去热原,是大生产必须解决的工艺问题,根据我们多年的中药注射剂生产工作经验,作一简要阐述。

l  热原的来源及防止措施

11溶剂中带入的热原

    这是中药注射剂出现热原的主要原因之一。因为注射用水等溶剂制备不严格、蒸馏水器结构不合理或注射用水贮存时间过长等,均有可能引入热原,所以,配制中药注射剂时应该用新鲜蒸馏的注射用水,保存时间不得超过12h,最好随蒸随用。

    注射用水贮罐应密闭,排气口应装不脱落纤维的疏水性除菌过滤器,注射用水从制备到使用超过12h者,必须采用80%以上保温,65℃以上循环或4℃以下存放等无菌贮存方法。并且制备注射用水必须以纯化水为水源,切不可以锅炉蒸气为水源,制备的注射用水必须符合《中国药典》标准。注射用水贮罐应有人工清洗口,对个别使用点使用软管时,软管应无积水并不允许把软管直接放到地面,应有防治污染的措施,对贮罐和管路应有明确规定的清洗、灭菌周期,并经过严格的验证,这样方可保证注射用水的质量。

12原料中带入的热原

    这也是中药注射剂出现热原的主要原因之一。因为大多中药注射剂的原料为净药材,药材质量不佳常会带人热原。原料包装不好,贮存时间太长,受污染也会产生热原。

    防止从原料中带人热原,首先要严格把好原料的质量关,制备过程中严格按照生产工艺规程进行,制备好的中间体注意防止微生物污染。为保证产品质量,必要时在投料前可以做热原检查。中药材提取物的精制等工序应在洁净区进行。

1.3器具中带入的热原

    中药注射剂的热原,有时是由配制注射剂的装置、用具、管道及容器带人。所以配制注射剂时,各种器具、管道等接触药液的一切器具,使用前后都必须用注射用水洗净。过滤用的砂棒按品种专用,同一品种连续生产时每天清洗和消毒。药液终端必须用微孔滤膜过滤,可以热压灭菌的产品选用孔径O45O8μm滤膜过滤,不可热压灭菌的产品选用孔径O2O3μm滤膜过滤。微孔滤膜使用前后应做气泡点等严密性试验,过滤后的药液应密闭贮存在洁净的容器中,最好是过滤和灌封同时进行。

    在整个中草药注射剂的生产过程中,能否有效控制热原,管道的处理是最关键、最困难的一个环节,尤其在夏季或停产期间,管道处理不当,会造成热原大量繁殖。在夏季高温期,每天生产结束后,用注射用水将管道冲洗干净,再灌注洁净消毒溶液,第2天早晨放出,且用注射用水冲洗干净。停产期间,在停产的当天,将管道用注射用水冲洗干净后,灌注洁净消毒溶液,至重新组织生产的前1d放出,用注射用水冲净,再灌注洁净消毒溶液,至第2天放出,用注射用水冲净即可。

    生产中凡使用与药液直接接触的惰性气体或压缩空气必须经过洗涤和过滤。如氮气要经过缓冲瓶、浓硫酸、焦性没食子酸溶液、1%高锰酸钾溶液、注射用水处理之后,使纯度达到9999%以后方可使用,并且微粒经目检合格。

菌检<1 CFUm3

    安瓿必须用纯化水冲洗干净,最后用微孔滤膜滤过的注射用水洗净,经干燥、灭菌、冷却后使用。应严格按清洗消毒规程处理,然后用无热原的注射用水反复冲洗合格后才能使用,并且清洗消毒规程要经过3批以上验证,并证明确实能达到消除无热原。

1.4制备过程中的污染

    中药注射剂各个制备环节均有可能被热原污染,因此,在制备过程中,必须严格按GMP要求制定的岗位操作规程操作,在洁净度符合要求的环境中进行,整个制备过程在保证质量的前提下,时间越短越好,因为配好的液体长时间存放会滋生细菌。

l5灭菌不彻底或包装不严而产生热原

    中药注射剂灌封后,必须进行严格灭菌,灭菌操作中,若因灭菌器装量过多或气压不足、时间不够或操作不严格等原因,均可使注射剂的灭菌不完全,致使微生物在药液中生长繁殖产生热原,另外注射剂还可因为包装不严在贮藏过程中被热原污染,因此,中药注射剂的检漏工序必须严格执行。

l6临床应用过程带入热原

    有时中药注射剂尤其是大容量中药注射剂本身不含热原,但在临床使用时出现热原反应,这往往是由于临床使用的器具如注射器等污染所致,所以应杜绝使用不正规厂家生产的一次性注射用具。

2  去除热原的措施

21活性炭吸附

    它对热原有较强的吸附能力,同时又有脱色助滤作用,因此在中药注射剂的配制中广泛地使用注射用活性炭粉配合砂滤棒脱炭来去除热原。注射用活性炭粉具有吸附表面大,吸附能力强的优点,常用量为配制量的01%一05  (gmL-1)

22超滤除热原

    超滤也可用来去除溶液中的内毒素。超滤膜是以截留物质的分子量的大小来划分等级的,如果溶质分子的分子量与内毒素聚合体或其亚单元的分子量相近,那么就很难去除热原。如溶质分子量远小于热原的分子量,那么超滤的去热原效果是很显著的,张秀品等采取了超滤的办法来去除松梅乐注射液药液中存在的热原,先用O221xm的微孔滤膜粗滤,再用超滤器(截留分子量>8 000)精滤,与不用超滤的工艺比较,超滤法去除热原效果良好。

23离子交换法除去热原

    溶液中的热原也可以被离子交换树脂所吸附。用离子交换树脂吸附可除去水中的热原,并用于大生产。离子交换树脂除去热原的原理,是因为热原物质大分子上有磷酸根与羧酸根,带有负电荷,故易被强碱性阴离子交换树脂所交换吸附

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