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提高滴丸质量精选辅料是关键

来源:《中国医药报》 作者: 2006-12-6
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摘要: 近年来,滴丸制剂技术得到深入研究,一些滴丸制剂产品为企业带来了良好的社会效益和经济效益。在临床上,滴丸制剂特别是中药滴丸剂已广泛应用于治疗心血管疾病、呼吸系统疾病、感染性疾病、耳鼻喉科疾病等,成为众多制药企业重点打造的制剂品种。如何利用新技术、新辅料进一步提升滴丸制剂......



  近年来,滴丸制剂技术得到深入研究,一些滴丸制剂产品为企业带来了良好的社会效益和经济效益。在临床上,滴丸制剂特别是中药滴丸剂已广泛应用于治疗心血管疾病、呼吸系统疾病、感染性疾病、耳鼻喉科疾病等,成为众多制药企业重点打造的制剂品种。如何利用新技术、新辅料进一步提升滴丸制剂的内在质量,成为制药企业关注的问题。
  ■基质和冷凝剂作用关键
  滴丸制剂是利用固体分散技术,通过熔融法或溶剂熔融法等制成的一种药物呈高度分散的固体分散物。在滴丸剂制备过程中,需要将固体或液体药物与赋形剂(基质、载体)加热溶化,滴入到不相溶的液体冷却剂中,经收缩冷凝成球形或类球形丸剂。因此,欲使滴丸成型,基质和冷凝剂两者所起的作用是非常关键的。
  基质在滴丸中不仅起到载药和赋予滴丸形态的基本作用,还会影响滴丸的收率、硬度、溶散时限、溶出速率、速效与长效、鉴别与含量测定、“老化”与稳定性等诸多方面。由于基质对药物具有湿润、阻聚、增溶和抑晶作用,药物在基质中可以被分散成固体溶液、微细晶粒、亚稳定形或无定型粉末、固态凝胶、固态乳剂,从而使药物与黏膜接触后,表面积增大,吸收速率、血药浓度、生物利用度提高。另外,可利用水溶性基质增加药物的溶解度和溶出速率的作用,制备高效、速效滴丸制剂,如以聚乙二醇(PEG)为基质的复方丹参滴丸,起效时间为5~10分钟;也可利用一些脂溶性基质的阻滞作用制备缓释、长效的滴丸制剂,如以单硬脂酸甘油酯为阻滞剂的盐酸曲马多缓释滴丸,其半衰期提高了一倍。
  滴丸外观的颜色和均一性直接关系到滴丸的内在质量。圆整度不仅影响收率,同时也影响选丸、灌装等工序,关系到生产效率。导致滴丸外观变化和分散不均一的原因很多,除与药物本身的性质有关外,基质的选择也尤为重要。如对于螺内酯滴丸,如果基质选择和制备条件控制不当,可能导致其被放置数天后颜色变红;还有一些中药滴丸表面出现一些细小的片状物、颗粒等不均一现象也与基质选择有关。如对于清开灵滴丸,单纯用PEG6000为基质不易成型,在贮存过程中PEG6000等易析出,其圆整度和收率都较低,而用PEG6000加PEG10000等多元基质后,上述问题可得到极大改善。
  硬度是决定滴丸能否实现产业化和应用的重要指标之一,其与滴丸溶散时限、溶出速率和生物利用度直接相关。硬度过小,不仅滴丸成型受到影响,而且不利于贮存,如我国南方地区由于室温较高,滴丸(如舒冠滴丸)常会出现熔融成块的现象;硬度过大则会使滴丸溶散时限超过我国《药典》规定的30分钟上限。基质也是硬度的主要影响因素。如单独用PEG4000为基质时,由于其黏度较小(100℃时黏度为75~85厘泊),滴丸硬度明显不够,这时就需要加入黏度较大的PEG6000、PEG10000或PEG20000来调节。
  基质对鉴别和含量测定也会产生影响。目前制备滴丸常用的辅料为PEG系列和脂肪酸聚氧乙烯醚40(S-40),但是PEG和S-40均为多羟基化合物,在进行滴丸剂的薄层鉴别时,往往会对某些成分产生干扰。如PEG可与生物碱沉淀剂碘化铋钾试液形成橙红色络合物,从而对生物碱的鉴别产生干扰。分子量在2000~20000之间的PEG均有一定黏性,且易溶于大多数有机溶剂,制备薄层鉴别用样品时,会使样品溶液的黏度增加,导致不易点样,点样常有拖尾现象或斑点,色带杂乱,且易造成薄层板板结,影响鉴别效果。采用PEG为基质的滴丸剂,在用高效液相色谱法(HPLC)进行含量测定时,提取条件的选择尤为重要。如果条件不理想,往往会导致色谱柱效应下降。
  另外,药物在滴丸中通常是以无定形、部分无定形、微细晶粒或药物的亚稳定固态溶液的形式存在。从热力学上讲,这些状态都是不稳定的,药物分子或微晶趋向于重新聚集,从而导致分散程度减小、溶出度下降,甚至含量随时间的延长而减少,使药物的稳定性降低,进而影响药物的应用。这种现象被称为滴丸的“老化”,其与基质的结构和黏稠度密切相关。如高分子量PEG在熔融状态下十分黏稠,随温度降低其黏度会显著增加。当高分子量PEG与药物混合冷却时,由于在黏稠介质中的药物分子移动慢,形成晶核困难,故药物结晶延缓。所以,选择合适的滴丸基质和恰当的比例,是延缓“老化”、增加滴丸制剂稳定性的手段之一。
  滴丸中的冷凝剂是一类用于冷却液滴,并使液滴冷凝成为固体药丸的液体。冷凝剂虽然不存在于成型的制剂之中,一般也不作为处方的组成成分,但它起到使受热溶化的基质与药物混合物的液滴固化、定型的作用。冷凝剂的效果不仅直接影响滴丸成品的外观性状、硬度、溶散时限、圆整度、收率,还会影响药物在基质中的分散状态、生物利用度和疗效。因此,冷凝剂是滴丸剂制备工艺中不可缺少的助剂。如清开灵滴丸以4℃~15℃液体石蜡(表面张力较大,约35×10-5牛顿/平方厘米,黏度较小)做冷凝剂时,虽然较易成型,但其圆整度、硬度、收率均较低;而换成同样温度的100#甲基硅油(表面张力较小、黏度较大),其圆整度、硬度、收率均大大提高。
  ■为滴丸剂辅料选择支招
  作为滴丸制剂中最重要的辅料,基质应具备生理惰性,无毒,无副作用,对人体无害;不与主药发生作用,不影响制剂稳定性,不破坏主药的疗效;熔点较低或加入少量的水能溶化成液体,骤冷可凝聚成固体,在室温下能保持固体状态,且在加入一定量的药物后仍能保持上述性质。
  目前,制备滴丸剂大多采用熔融法或溶剂熔融法,通过加热使基质溶化,使其具备一定的流动性,所以滴丸基质的熔点不宜太高,从而避免因加热溶化而影响药物的稳定性和挥发性药物的保留。为增加滴丸剂的溶出速率,促进吸收,提高生物利用度,可选用能促进形成无定型物、简单低共溶物的基质作为载体。理论上,能用于熔融法制备固体分散体的基质很多,但实际上能作为滴丸基质的却很少。这与某些基质的内聚力太小有关。这些基质与药物形成的液滴不足以克服液滴与冷凝剂之间的黏附力,从而不能成型。一般应选择表面张力大的基质。另外,现代制剂学提倡“小量、安全、有效”,特别是对中药制剂而言,在保证成型性、稳定性和有效性的前提下,基质的用量越少越好。实践表明,对于同一种药物,大滴丸的基质用量和比例应少于小滴丸。
  冷凝剂则不应与主药、基质相混溶,也不与主药、基质发生作用,不影响疗效;与液滴比重相近,以利于逐渐使液滴下沉或上浮;有适当的黏度,使液滴与冷凝剂间的黏附力小于液滴的内聚力而使液滴收缩成丸。
  另外,“老化”现象可导致滴丸溶散时限过长、溶出度降低、生物利用度下降。对此,需要加入一些抗氧化剂(谷胱甘肽等)、增溶剂(吐温、司盘等)、崩解剂(淀粉、纤维素等)。对于某些易析出结晶、具有特殊气味或含有大量易挥发性药物的滴丸剂,也可使用包衣辅料进行包衣。
  ■辅料研发应同步发展
  制剂的进展离不开药剂辅料的开发与进步。然而,目前我国《药典》收载的药用辅料难以满足滴丸制剂发展的需求。如用于制备速释型滴丸剂的常用水溶性基质有聚乙二醇类(PEG1500、2000、3000、4000、6000、8000、10000、20000)、S-40、硬脂酸酯、甘油、明胶、泊洛沙姆188、EL-Banna等。其相应的常用冷凝剂为脂溶性的液体石蜡、甲基硅油、玉米油及其混合物等。但目前我国《药典》收载的PEG只有分子量在6000以下的。关于最常用的甲基硅油,目前我国《药典》收载的只有500#~1000#的,但滴丸所采用的甲基硅油最好为50#~350#(25℃时的运动黏度为50~350平方毫米/秒)。这些问题在一定程度上制约了滴丸剂的快速发展,但从另一方面来看,这也为辅料研发企业带来了新课题和商机。 □曲韵智

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