合理应用高分子材料促进缓控释制剂研发

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摘要：做客专家：复旦大学药学院药剂学教研室方晓玲教授本期议题：高分子材料在缓控释制剂中的应用在药物制剂领域中，每一种适宜的高分子材料的应用都会使制剂的内在质量或外在质量得到提高。目前，被称为继常规制剂后的第二代和第三代药物制剂的缓控释制剂成为发展最快、产业化水平最高的新型......

　　
　　做客专家：复旦大学药学院药剂学教研室方晓玲教授
　　本期议题：高分子材料在缓控释制剂中的应用
　　在药物制剂领域中，每适宜的高分子材料的应用都会使制剂的内在质量
或外在质量得到提高。，被称为继常规制剂后的第二代和第三代药物制剂的
缓控释制剂成为发展最快、产业化水平最高的新型制剂。虽然缓控释制剂的发展
与制药设备的不断发展、新有关，但高分子材料在该类制剂中是不可分割的主
要组成部分。近年来，一些新型高分子材料的研究和应用使缓控释制剂步入了定
时、定向、定位、速效、高效、长效的精密化给药的新途径，由此出现了口服渗
透泵控释系统、脉冲释放型释药系统、pH值敏感型定位释药系统、结肠定位给药
系统等新型缓控释制剂。合理应用新型高分子材料，有望开发出一大批制剂新产
品，并促进制剂产品质量的提高，使企业获得十分显著的经济效益和社会效应。
　　■高分子膜控制药物释放
　　贮库型（膜控制型）控释制剂是在药库外周包裹可控制释药速度的高分子膜
的一类剂型。根据需要，可以将其制备成多层型、圆筒型、球型或片型的不同形
式,并有相应的制备方法。如以乙基纤维素、渗透性丙烯酸树脂包衣的各种控释
片剂，以乙烯-醋酸乙烯共聚物为控释膜材料的毛果芸香碱周效眼膜，以硅橡胶
为控释膜材料的黄体酮宫内避孕器，以微孔聚丙烯为控释膜材料、聚异丁烯为药
库的东莨菪碱透皮贴膏。其中以各种包衣片剂和包衣小丸为常见。
　　在贮库型控释制剂中，微孔膜控释系统的包衣方法是在药物片芯或丸芯上包
衣，包衣材料为水不溶性的膜材料（如乙基纤维素、丙烯酸树脂等）与水溶性致
孔剂（如聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚维酮）的混合物。制剂进入胃肠道后，包
衣膜中的水溶性致孔剂被胃肠液溶解而使膜形成微孔。胃肠液通过些微孔渗入
药芯使药物溶解，溶解的药物溶液经膜孔释放。可以通过改变水溶性致孔剂的用
量来调节药物的释放速度。
　　致密膜控释系统的膜材料不溶于水和胃肠液，但水能通过，胃肠液能渗透进
入该释药系统，使药物溶解，并通过扩散作用透过控释膜释放。选用不同渗透性
能的膜材料及其混合物，可调节释药速度。常用膜材料有乙基纤维素，丙烯酸树
脂RL、RS型，醋酸纤维素等。
　　肠溶性控释系统的膜材料不溶于胃液，只溶于肠液，如肠溶性丙烯酸树脂、
羟丙甲纤维素酞酸酯等。为了达到缓控释的目的，这类膜材料常常需要与其它成
膜材料混合使用，如不溶于水性的乙基纤维素，水溶性的羟丙甲纤维素等。该系
统在胃中药物释放很少或不释放，进入小肠后，肠溶材料溶解，使膜形成膜孔，
药物可通过扩散作用经膜孔释放。药物的释放速度可通过调节肠溶性材料的用量
加以控制。如采用肠溶性丙烯酸树脂Ⅱ号、乙基纤维素、羟丙甲纤维素等不同配
比制成的硫酸锌包衣颗粒，其体外释放时间可达24小时。
　　■高分子骨架调节扩散速度
　　骨架型（基质型）控释制剂制备简单，不需控释膜，只需将药物直接分散在
高分子材料形成的骨架中。药物释放速度取决于骨架材料的类型和药物在该材料
中的扩散速度。如以聚乙烯醇和聚维酮为骨架的硝酸甘油贴膏，以羟丙甲纤维素、
卡波姆为骨架材料的各种缓释片剂，以羟丙基纤维素/卡波姆为黏附材料的黏膜
黏附制剂等。
　　不溶性骨架缓控释系统采用无毒塑料，如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧硅烷
等作为骨架基质材料。在制备过程中，加入药物，再以丙酮等有机溶剂作为润湿
剂制成软材，制粒，压片。这些高分子材料经口服后不被机体吸收，无变化地经
粪便排出。应用这类材料制成的释药系统一般适合于水溶性药物。如国外有用聚
氯乙烯制成的硝酸异山梨酯、硫酸奎尼丁控释片上市。
　　亲水凝胶骨架缓控释系统采用亲水性高分子材料作为片剂的主要辅料，如甲
基纤维素、羟丙甲纤维素（K4M，K15M、K100M）、卡波姆、海藻酸钠、甲壳素等。
这些材料的特点是遇水以后经水合作用而膨胀，在释药系统周围形成一层稠厚的
凝胶屏障，药物可以通过扩散作用经过凝胶屏障而释放。释放速度因凝胶屏障的
作用而被延缓。材料的亲水能力是控制药物释放的主要因素。例如，非甾体消炎
镇痛药双氯芬酸钾半衰期短，1天需服用3～4次，且对胃肠道刺激性较强，可引
起胃出血和胃溃疡。而一种双氯芬酸钾水凝胶骨架缓释片以羟丙甲纤维素K4M为
主要骨架材料，并辅以其它阻滞剂，以调节释药速度。其中的疏水性阻滞剂可以
是乙基纤维素、硬脂酸、肠溶性丙烯酸树脂等。为达到适宜的释药速度，还可加
入亲水性的材料作为填充剂或致孔剂，如乳糖、微晶纤维素、聚维酮。将这些辅
料和药物混合后，采用粉末直接压片工艺压制成片。人体生物等效性试验表明，
该制剂经口服后，半小时可达到有效治疗浓度，12小时内缓慢释药，有效药物浓
度可维持较长时间，1天仅需服用1～2次。
　　另外，在以上材料中若再加入一些蜡类和脂肪酸酯类成分，制成的片剂比重
小于1，服用后可在胃液或食糜中飘浮较长时间，有利于药物持久释放。对于一
些主要在胃内吸收或主要在胃中发挥治疗作用的药物制剂（如抗幽门螺杆菌的抗
生素），可考虑制成胃内飘浮片。
　　溶蚀性骨架缓控释系统的骨架材料多采用脂肪和蜡类物质，如蜂蜡、硬脂酸
丁酯等。该类制剂经口服后，固体脂肪或蜡在体液中逐渐溶蚀，药物从骨架中释
放，释放速度取决于骨架材料的用量及其溶蚀性。常用制备方法是将药物趁热溶
于或混悬于脂肪或蜡类物质材料中，冷却后将其磨成颗粒装入胶囊或压制成片。
　　■可降解材料用于微囊和微粒制剂
　　微囊和微粒型控释制剂可以被看成是微型化的贮库制剂和骨架制剂,大小在1
毫米以下，很多制剂仅0.1微米或数十微米。随着高分子材料研究的进展,生物降
解性高分子材料在微囊和微粒制剂中的应用也逐渐增多。应用较广泛的高分子材
料有明胶、淀粉、白蛋白、聚丙烯酸-淀粉接枝物、聚乳酸、聚羟基乙酸-乳酸共
聚物、聚甲酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯腈烷基酯、乙基纤维素等。
　　■脉冲释药系统应运而生
　　一般的情况下，缓释制剂以一级速度释放药物，控释制剂以零级速度释放药
物，能够在较长时间维持稳定的血药浓度，保证药物的长效。但在治疗期间，某
些药物的缓释制剂可造成疗效降低和副作用增加。另外，药物与受体长期的相互
作用易导致耐药性，从而降低疗效。由于人的机体、组织、细胞对药物的敏感性
具有周期节律差异，因此，一种新型的时间控制型给药系统——脉冲式药物释放
系统应运而生。这种制剂能够根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的
需要而定时、定量释放药物，近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普遍重
视。
　　理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂，现阶段的口服脉冲释放系统主
要是两次脉冲控释制剂，其中第1剂量的药物可由速释制剂代替。目前研究较多
的是第1剂量缺失型的脉冲给药系统，又称为定时释药制剂或择时释药制剂。按
照制备技术不同，脉冲式控释系统可渗透泵脉冲释药系统、包衣脉冲给药系
统和定时脉冲塞胶囊等。如一种“定时爆破”系统，核心是蔗糖颗粒，核心外包
裹上模型药物双氯芬酸钠，再利用羟丙甲纤维素作粘结物将崩解物质低取代羟丙
基纤维素包于药物层外，最外层用带有致孔剂的不溶于水性包衣材料（如乙基纤
维素）作控释膜包衣。该系统不是投药后立即释药，而是大约间隔两小时开始释
药，开始释药后3～4小时释药完全。这种包衣微丸进入胃肠道后，胃肠液能透过
控释膜进入溶胀崩解层，此时亲水性凝胶材料经过水合、溶胀，产生一定溶胀压，
高分子材料从溶胀到溶解需要一定时间，当溶胀压和膨胀体积足够大时，包衣膜
破裂，此时将爆破式释放药物，形成脉冲释药。如人体胃酸分泌在晚上10点左右
有一高峰，将法莫替丁脉冲控释胶囊设计为服药后10～14小时释放第2剂量药物，
可使药物在体内有两释药峰。在一天口服一次的情况下也能有效控制胃酸分泌。
　　■多途径实现结肠定位给药
　　结肠定位释药系统是近年来研究较多的定位释药制剂。它对于结肠疾病的治
疗，增加药物的全胃肠道吸收有很重要的意义。随着生物技术的发展，蛋白质多
肽类药物品种逐渐增多。该类药物易被胃肠道酶系统降解，但在结肠段，由于酶
系较少，活性较低，是蛋白质多肽药物口服吸收较理想的部位。常用的结肠定位
技术有利用胃肠道转运时间设计的时间控释型、利用结肠部位pH值高的特点设计
的pH值控释型，以及利用结肠特殊的酶系统或正常菌丛分解特异性高分子材料（
如果胶钙，α－淀粉）设计的结肠定位给药系统等。