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改进工艺 提高效价——浙江医药科技人员创新乙酰螺旋霉素原料药合成工艺

来源:《中国医药报》 作者: 2006-3-5
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摘要: 本报浙江讯 乙酰螺旋霉素是一种工艺较成熟的原料药,目前市场价格竞争非常激烈,利润越来越低。杭州容立医药科技有限公司与浙江万马药业有限公司研发中心的科研人员在总结乙酰螺旋霉素原料药合成工艺中影响效价的主要因素的基础上,确定了新的酰化反应条件,即调整乙酰化时加入催化剂4-二......



  
  本报浙江讯 乙酰螺旋霉素是一种工艺较成熟的原料药,目前市场价格竞争
非常激烈,利润越来越低。杭州容立医药科技有限公司与浙江万马药业有限公司
研发中心的科研人员在总结乙酰螺旋霉素原料药合成工艺中影响效价的主要因素
的基础上,确定了新的酰化反应条件,即调整乙酰化时加入催化剂4-二甲胺基吡
啶(DMAP)的时间及用量。近期获得的结果表明,新工艺条件使反应时间缩短,
副反应减少,而成品的效价收率提高了7.9%,大大降低了生产成本,提高了产品
的竞争能力。
  ■成品效价受多种因素影响
  乙酰螺旋霉素系大环内酯类半合成口服抗生素,主要用于金黄色葡萄球菌、
溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌、表皮葡萄球菌等细菌引起的呼吸系统
感染、脓皮病、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎和中耳炎的治疗。
  目前国内乙酰螺旋霉素的合成工艺大致包括螺旋霉素乙酰化、中间体中和结
晶、醇解、精制结晶等步骤。其中,螺旋霉素在酰化这一步的反应时间、温度、
催化剂用量对最终产品中乙酰螺旋霉素的总含量及单、双乙酰螺旋霉素的比例产
生决定性影响。
  螺旋霉素中主要有螺旋霉素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个组分,其中螺旋霉素Ⅰ、Ⅱ最终
被合成为单、双乙酰螺旋霉素Ⅱ,螺旋霉素Ⅲ最终成为单、双乙酰螺旋霉素Ⅲ。
乙酰螺旋霉素各组分,即单乙酰螺旋霉素Ⅱ、单乙酰螺旋霉素Ⅲ、双乙酰螺旋霉
素Ⅱ、双乙酰螺旋霉素Ⅲ的效价之比为1250誜1200誜1200誜1500。因此,得到较
好的单、双乙酰螺旋霉素比例,是提高成品效价的关键。
  另外,螺旋霉素原料对成品的效价也有很大的影响,特别是不同厂家的螺旋
霉素在乙酰化过程中会有较大的差异。因此,在生产过程中需要及时跟踪反应进
程,适当调整酰化时间或催化剂用量,以控制螺旋霉素的酰化程度;由于双乙酰
螺旋霉素Ⅲ与其他三个主要成分相比效价明显要高,因此在选择螺旋霉素原料时
应尽量用螺旋霉素Ⅲ组分较多的原料,这样有利于成品效价的提高。
  DMAP的用量在反应中是一个关键的因素。如用少了,成品中单乙酰螺旋霉素
的量相对增加,双乙酰螺旋霉素相对减少,而双乙酰螺旋霉素Ⅲ是成品的四个主
要组分中效价最高的组分,其含量的减少必然导致效价的降低;如DMAP用多了,
成品中双乙酰螺旋霉素含量过高,超过药典所规定的65%的限度,则导致药品不
合格。
  另外,不同的螺旋霉素原料所适用的DMAP用量也有较大的差异,且不同等级
或批号的DMAP会给成品的总组分与单、双比例造成波动。
  研究还发现,在酰化反应中,在总组分含量达到最高水平后,若延长反应时
间,总组分将下降,而三乙酰在总组分中的比例将继续提高(提高的速度与当时
反应物中催化剂的量及活性有关),同时二乙酰在总组分中的比例将下降。因此
在优化反应时间时需要考虑三乙酰与二乙酰的比例变化情况。并且,上述影响因
素中只要有一个改变时,都应在酰化时用HPLC跟踪反应进程,及时调整DMAP的用
量。
  ■反应时间及DMAP用量被调整
  据科研人员介绍,目前国内大部分厂家采用螺旋霉素、乙酸酐及DMAP于70℃
反应约20小时的酰化工艺。然而他们在实验中发现,当反应进行至6小时时,螺
旋霉素酰化的速度非常慢。随着时间的延长,在6小时后DMAP的催化活性几乎消
失。在随后的反应过程中各主要组分含量变化不大。而在反应6小时时加入少量
的DMAP,1小时后用HPLC跟踪检测的结果显示,反应物中螺旋霉素的乙酰化产物
有一个突跃性的增加。研究人员认为,在反应达到6小时后,DMAP的催化活性几
乎消失,此时若重新加入DMAP,则新DMAP的催化活性仍可能维持6个多小时。
  在此基础上,研究人员重新设计了工艺:螺旋霉素、乙酸酐及部分DMAP在70
℃反应4小时后再次加剩余的DMAP,继续反应7小时结束反应。催化剂分两次加,
第一次加总量的3/4,第二次为1/4,在第二次加催化剂时可根据已检测的中间体
单、双比例适当增减催化剂的用量,以控制最终成品的单、双比例;两次所用DMAP
之和略少于改变工艺前的用量。在新工艺中采用两次加入催化剂的目的也是为了
在实际大生产中当对有些因素(如原料厂家、批号改变或催化剂批号改变等)采
用HPLC实时跟踪时,便于及时调节催化剂的用量,以达到较理想的酰化程度,增
加生产工艺的耐用性。
  值得关注的是,由于反应体系的pH值在4.5~5.0之间,但是物料在酸性环境
中反应时间过长会受到明显的破坏。而新的酰化工艺使反应时间约缩短了9个小
时,从而使副反应减少,生产成本大大降低,且最终成品的总组分及效价有了明
显提高。
   (任建强 阎晓文)



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