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《自然》子刊:中国草药的分子机制

来源:生物通 作者: 2012-2-16

摘要: 2000年以来,传统中医一直在利用一种长于西藏和尼泊尔的植物根提取液:常山(ChangShan)治疗疟疾。近期来自哈佛医学院,韩国梨花女子大学等处的研究人员发表了题为“Halofuginoneandotherfebrifuginederivativesinhibitprolyl-tRNAsynthetase”的文章,发现从这种根部提取液中分离得到的活性成分——常山酮(halofugino......


2000年以来,传统中医一直在利用一种长于西藏和尼泊尔的植物根提取液:常山(Chang Shan)治疗疟疾。近期来自哈佛医学院,韩国梨花女子大学等处的研究人员发表了题为“Halofuginone and other febrifugine derivatives inhibit prolyl-tRNA synthetase”的文章,发现从这种根部提取液中分离得到的活性成分——常山酮(halofuginone)可以用于治疗多种自身免疫疾病,并且研究人员还解析了其中的分子机制。相关成果公布在Nature Chemical Biology在线版上。

这项研究证明了常山酮能开启某种胁迫应答途径,阻断一种有害免疫细胞类型:Th17的生长,从而用于许多自身免疫失序症的治疗。Th17细胞是近年来发现的一种CD4+ T细胞新亚型,并与银屑病及其他自身免疫性疾病的发病密切相关。

文章的通讯作者之一,哈佛医学院发育生物学教授Malcolm Whitman表示,“常山酮可以在无需破坏免疫力的情况下,阻止自身免疫应答”,“这种化合物将有助于针对许多自身免疫失序症的新型治疗方法的研发。”

“这是一个令人激动的范例:解析传统草药的分子机制,不仅有助于加深对于生理学调控方面作用的理解,而且还可以用于研发疾病治疗的新方法”,另外一位通讯作者及第一作者Tracy L Keller研究员说。

之前的研究显示,常山酮能减少组织中的伤痕,硬皮病Scleroderma(一种皮肤及内脏器官发生纤维化为特征的结缔组织病),多发性硬化症,伤疤形成,甚至癌症扩散,Keller说,“我们认为常山酮应该是作用于具有多种下游效应的某种信号通路。”

2009年这一研究组发现常山酮能针对有害Th17免疫细胞,保护机体,而且不会影响其它有益的免疫细胞。之后研究人员又进行了深入研究,发现微剂量常山酮能减少小鼠模型中多发性硬化症的发生,因此这一成分加入到了一种新型药物中去。常山酮还可以打开一种称为氨基酸应答途径(amino acid response pathway,AAR)中的基因。

而这项最新研究就分析了常山酮在免疫调控,以及代谢信号中的营养检测AAR途径中的作用,研究人员在小鼠实验中证明常山酮能延长寿命,延缓衰老相关的炎症反应。AAR的作用是帮助细胞知道什么时候需要保护资源了,举例来说,当一个细胞发现蛋白构建过程中,氨基酸供应不足了,AAR就会阻断促炎症发生的信号途径,因为发炎组织需要大量的蛋白。

通过进一步实验,研究人员又分析了常山酮如何激活AAR途径的,结果他们靶定了一种氨基酸:脯氨酸proline,发现常山酮能靶定并抑制一种特殊的酶(tRNA合成酶 EPRS),这个酶可以将脯氨酸进入到蛋白合成过程中去。当过度免疫的时候,AAR就能及时应答,并产生常山酮治疗的治疗效果。 研究人员认为常山酮治疗模拟了细胞脯氨酸去除过程,这激活了AAR应答,从而影响免疫调控,研究人员目前还没有完全弄清楚氨基酸限定在疾病应答中扮演的角色,以及为什么限制脯氨酸就会抑制Th17细胞的产生。 

(生物通:张迪)


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