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“863计划”研制开发新兽药和疫苗 禽流感疫苗的研究综述

来源:中国兽药114 作者: 2009-4-18
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摘要: 全病毒灭活疫苗全病毒灭活疫苗是将疫苗株病毒在鸡胚尿囊腔中繁殖,经梯度离心浓缩纯化后,用甲醛或者β-丙内酯灭活处理制得。流感病毒灭活疫苗于1941年在美国首次被批准使用,1945年在美国开始广泛应用。禽流感灭活疫苗通常制备成针对几种不同亚型病毒的多价疫苗,已证明一种灭活疫苗可以至少包括4种不同的AIV亚型,同只......


全病毒灭活疫苗



全病毒灭活疫苗是将疫苗株病毒在鸡胚尿囊腔中繁殖,经梯度离心浓缩纯化后,用甲醛或者β-丙内酯灭活处理制得。流感病毒灭活疫苗于1941年在美国首次被批准使用,1945年在美国开始广泛应用。禽流感灭活疫苗通常制备成针对几种不同亚型病毒的多价疫苗,已证明一种灭活疫苗可以至少包括4种不同的AIV亚型,同只含单一亚型的疫苗比,并没有减弱对同一种血凝素亚型病毒攻击的有效保护,而且各亚型抗原之间不产生免疫干扰。2003年研究人员对5周龄雌性小鼠鼻腔注射20微升含量为100微克的用甲醛灭活的流感全病毒疫苗,2周~3周后再免,最后一次免疫后l周,分别检测血清和鼻拭子样品,并同时经鼻腔攻击20倍小鼠半数致死量的病毒。试验结果,该疫苗既产生中和抗体,又能刺激机体CTL反应,并能抵御不同亚型流感病毒的攻击。



全病毒灭活疫苗安全性好,抗原成分齐全,免疫原性强,不会出现毒力返强和变异的危险,能够经受同种亚型AIV的攻击,给免疫鸡群提供良好的免疫保护,也是目前被广泛应用的免疫疫苗。但灭活疫苗有一些不足,如免疫效率低下,免疫剂量较大等。其最突出的缺点是不能诱导有效的黏膜免疫和细胞免疫应答,因而无法抑制呼吸道中流感病毒的复制,接种动物血清学检查呈阳性,故不能与自然感染区分,影响疫病的监测。



重组活载体疫苗



利用对禽类致病性很弱的痘苗病毒或禽痘病毒作载体,构建含有免疫原性基因的重组病毒。用此重组病毒作疫苗,可在动物体内复制,并不断地表达出免疫原性蛋白,从而诱导禽类产生针对目标病原的免疫保护力,此种疫苗称为重组活载体疫苗。据报道,基于HA基因的活载体疫苗对同型病毒攻击几近100%保护,而对其他亚型病毒的攻击保护性较差。1995年和1997年,研究人员先后构建了禽痘病毒重组疫苗,用该苗免疫子鸡,然后用墨西哥分离的致死性强毒H5N2攻击,证明该苗可对H5N2提供90%~100%的保护,减少从呼吸道和肠道的排毒,并且有效地降低了攻毒后接触鸡之间的传染。



由于重组病毒所表达的外源基因在机体内随载体病毒的复制而表达,所以同灭活苗相比,它免疫用量少,接种方法简便,不需添加佐剂,从而大大降低了生产成本;而且免疫保护持续时间长,免疫效果好。其最大优点是不影响用AGP法对AI疫情的监测和流行病学调查,能区分自然感染鸡群和免疫鸡群。



亚单位疫苗亚单位疫苗是提取流感病毒具有免疫原性的蛋白,并辅以佐剂而制成的疫苗。这种疫苗能刺激机体产生足够的免疫力,产生的抗体不针对病毒的内部蛋白,因此不会干扰禽流感病毒的血清学调查,而且其不存在毒力返强、散毒和环境污染的问题,是安全性很好的疫苗。但免疫保护持续时间短,且制作的成本高。研究人员利用重组杆状病毒表达系统生产H5、H7的含佐剂HA亚单位疫苗,接种1日龄雏鸡,然后用致死性禽流感病毒攻击,结果显示,所有接种鸡不发病,未接种组全部死亡。



由于禽流感病毒的HA极容易发生抗原变异,而M2蛋白是禽流感病毒的跨膜蛋白,它含有高度保守的抗原决定簇。研究表明,M2抗体在小鼠体内能够抑制流感病毒的复制。因此,利用M2来研制具有交叉保护作用的亚单位疫苗是一种有效预防流感病毒的措施,是今后开发研究疫苗的一种新思路。



核酸疫苗



核酸疫苗自20世纪90年代兴起以来,目前已成为国际疫苗研究最热门的课题之一。核酸疫苗,又称DNA疫苗或基因疫苗,是近几年新兴的一种疫苗,是利用病原的保护性抗原基因构建真核表达质粒,再将质粒DNA用肌肉注射或基因枪直接导入机体细胞,使外源基因通过机体内源性表达系统并提呈给免疫系统,诱发产生特异性的免疫应答。其主要成分不是基因表达产物或重组微生物,而是基因本身。



流感病毒是最早用于基因免疫研究的模型。1993年报道了基因免疫用于流感病毒的结果,他们将流感株NP基因插入表达质粒,注射入老鼠体内,不仅产生抗NP的特异性IgG抗体,而且诱导CTL反应。攻毒结果免疫组小鼠能抵抗同型流感病毒株的攻击,用基因枪免疫小鼠,可以使其产生长期的B细胞应答反应,在免疫1年后仍可在骨髓和脾脏中检测到HA蛋白特异的B细胞存在。



DNA疫苗有许多优点:免疫原的单一性,能长时间表达抗原,可避免母源抗体的干扰,易于构建和制备,易冻干,成本低,稳定性好,储存和运输相对方便,成本较低廉。虽然核酸疫苗具有很多优点,但DNA疫苗本身仍存在着安全性问题:一是转入体内的外源BNA有可能整合到宿主染色体基因组DNA上,使宿主细胞转化为癌细胞。二是少量抗原长期表达很可能引起针对该抗原的免疫耐受,在遭遇病原体后反而会引起严重感染。因此,在核酸疫苗投入使用前必须有证据证明已产生出正确的序列并能在生产中保证稳定,且需要有确保生产条件及成品质量恒定的方法。禽流感病毒在公共卫生学上的意义使得对禽流感的研究和控制已刻不容缓,因此,研制出高效、安全、生产工艺简单、价格低廉、适用的禽流感疫苗有重要意义。从上文分析来看,由于灭活全病毒疫苗的自身缺点,尤其影响对疫病的监控,只能用于禽流感暴发时的应急免疫,来减少经济损失,不能用于常规免疫。亚单位疫苗制作成本较高,免疫期短,不能成为解决禽流感危害的理想疫苗。重组活载体疫苗从多个角度分析较为理想,它不但解决灭活全病毒疫苗存在的一些问题,而且有自己的优点,有广阔的市场前景。



国家“863计划”现代农业技术领域针对口蹄疫、禽流感、猪瘟等重大动物疫病,研制开发了高效疫苗40种,一批新兽药已进入临床应用和试验阶段,将为我国动物重要疫病防控、保障食品安全和社会公共安全提供产品支持。



在畜禽重要病毒病、细菌病、寄生虫的基因工程疫苗的构建和研制上取得重大突破。研制了针对口蹄疫、禽流感、狂犬病、猪瘟等畜禽重大病毒病的单价和多价基因工程疫苗10种;创制了针对猪链球菌、猪肺炎支原体、鸡白痢、鸡伤寒沙门氏菌和禽大肠杆菌病等基因工程疫苗等9种;研制针对血吸虫、猪囊虫、鸡球虫、羊泰勒虫等畜禽重要寄生虫病的基因工程疫苗15种。这些新疫苗中已有5个进入临床试验阶段。



在新型生物兽药研究上,以抗病毒、抗细菌、抗寄生虫为主要目标,研制了一批广谱、高效、低残留的新型兽药并进入临床试验阶段。构建了高产多拉菌素bkd基因缺失突变株、高产假黑盘菌素的转基因毕赤酵母、高效表达抗菌肽的大肠杆菌、高产南昌霉素与梅岭霉素的基因定点突变菌株、表达人防御素NHP4基因的大肠杆菌和毕赤酵母菌株等基因工程菌近30株,建立了细菌素、沃尼妙林、托拉菌素、泰乐菌素等新兽药的发酵和制备工艺。改进了托拉菌素原药生产的制备工艺,使总收益提高到30.8%,比美国专利报道的15%提高了一倍,大幅度降低了生产成本。

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