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用脱靶效应寻找老药新靶点

来源:科学时报 作者: 2008-12-17
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摘要: 意想不到的药物副作用经常被归因于药物对设计之外的额外靶点的作用所致,即所谓的脱靶效应。日前,在《科学》杂志上发表的一篇论文中,德国科学家利用副作用特征确定了不同药物作用于相同靶点分子的可能性,同时鉴别出上市药物新的潜在治疗应用。药物脱靶效应是典型的副作用并且可能是有害的,但是在一些情况下,它们被证......


意想不到的药物副作用经常被归因于药物对设计之外的额外靶点的作用所致,即所谓的脱靶效应。日前,在《科学》杂志上发表的一篇论文中,德国科学家利用副作用特征确定了不同药物作用于相同靶点分子的可能性,同时鉴别出上市药物新的潜在治疗应用。

  

药物脱靶效应是典型的副作用并且可能是有害的,但是在一些情况下,它们被证明也是有好处的,能够导致有关药物的新的以及意想不到的疗效。此外,在一些情况下,由不相干的药物引起的类似副作用是由于它们共同的脱靶交互作用所导致的。

  

通过观察,德国海德尔堡欧洲分子生物学实验室(EMBL)的Monica  Campillos和同事提出,药物之间的一种共有的副作用特征或许能够用来预测以前未知的靶点。为了验证这一学说,Campillos和同事首先设计了一种类似副作用的计算机测量方法。利用来自药物组合插入物的信息,副作用被根据有关一体化医学语言系统医学特征的本体论进行了分类。由于并非所有的副作用都独立于另一种副作用,并且有些副作用比其他的副作用发生得更为频繁,因此副作用是被加重的。

  

利用这些加重的方案以及统计学意义上的合并评估,研究人员确立了一种有关副作用类似性的测量方法。这种方法的预测能力随后利用一系列涉及502种已知人体靶点的药物进行了评估。在这些药物中,在副作用类似性与两种药物共享一个蛋白质靶点的可能性之间的一种清晰的相互关系被建立起来。

  

为了更进一步研究他们这项预测技术的潜在优势,研究人员大规模分析了746种人用上市药物,这些药物的副作用信息是清楚的,其中的244种药物没有标明人体靶点。基于副作用中的类似性,他们预测有1018对药物共享了一个靶点,这一可能性至少有25%。研究人员用相应的424种药物构建了一个网络,其中有261对表现出化学差异的药物具有截然不同的治疗特征。在这些药物对中,有20对被挑选出来在生物体外的细胞试验中进行更进一步的分析。在20个药物对中,有13对至少有1种预测靶点的黏合活性被证实,其中11种的黏合亲和力足以导致副作用。在这些经过证明的预测中,有两个之前未知的神经系统脱靶是因为质子泵抑制剂rabeprozole所致,它们是多巴胺受体(DRD3)和血清素受体(HTR1D)。Rabeprozole现在被用来作为一种抗溃疡药物,因此可能在其他的治疗中具有额外的用途。

  

研究人员指出,将这种方法应用于上市药物或作为一种潜伏期的筛选方法,能够潜在地加速药物研制,并有可能提供有关药物副作用的分子机制新视角。

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