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纳米混悬剂:改善溶解度提高药物疗效

来源:《中国医药报》 作者: 2007-9-26
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摘要: 纳米混悬剂系采用少量表面活性剂稳定纯药物粒子所形成的一种亚微米胶体分散体系。近年来的研究发现,纳米混悬剂能增加药物溶出度、提高药物的生物利用度、增加药物的稳定性及提高药效,这使得那些溶解性差的抗生素类药物、抗肿瘤药物和一些治疗窗窄的药物有了重现其自身价值的机会,能够发......



  纳米混悬剂系采用少量表面活性剂稳定纯药物粒子所形成的一种亚微米胶体分散体系。近年来的研究发现,纳米混悬剂能增加药物溶出度、提高药物的生物利用度、增加药物的稳定性及提高药效,这使得那些溶解性差的抗生素类药物、抗肿瘤药物和一些治疗窗窄的药物有了重现其自身价值的机会,能够发挥出更好的作用。目前已上市的纳米混悬剂品种有治疗乳腺癌药物紫杉醇(Abraxan)、免疫抑制剂西罗莫司(Rapamune)及止吐药阿瑞吡坦(Emend)。另外,布地奈德、白消安、胰岛素、非诺贝特等药物的纳米混悬剂已进入Ⅰ期临床试验阶段,Thymectacin和一种细胞因子抑制剂也已分别进入Ⅱ期、Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。
  ▲注射给药
  在制备普通注射剂时,通常采用表面活性剂、环糊精包合或者通过共溶剂来提高水溶性差的药物的溶解性。但表面活性剂吐温80、聚氧乙烯蓖麻油等均有副作用,如发生溶血和过敏反应等;环糊精包合并非对所有水溶性差的药物都有效;共溶剂则因含有机溶媒,也会引发人体的过敏反应等,且注射时会引起强烈的疼痛,患者的顺应性差。而将药物制备成纳米混悬剂后,由于处方中表面活性剂的含量很少,且避免了有机溶剂的使用,粒径足够小而不会阻塞毛细血管,因而广泛适用于低溶解度的药物。
  一个有代表性的例子是一种正在研究中的、用于治疗艾滋病患者鸟型分枝杆菌感染的抗微生物药物——氯法齐明。该药由于溶解度低、毒性和副作用较大,应用受到了限制。国外研究人员将其制成纳米混悬剂后给接种病菌的实验鼠静脉注射使用,用药l周后的结果表明,与等剂量的氯法齐明脂质体比较,虽然两种制剂在对实验鼠肺部感染的疗效上没有显著差异,但纳米混悬剂组实验鼠肝脏和脾脏的感染程度明显低于脂质体组。同时发现,给实验鼠注射氯法齐明纳米混悬剂后两小时,药物在肝脏中的浓度是其脂质体制剂的1.62倍。组织分布数据还表明,纳米粒子的药物更适合靶向于网状内皮质系统。
  ▲口服给药
  国外研究人员通过Dissocub技术制备得到了口服螺内酯纳米混悬剂。给Wistar大鼠灌胃使用后发现,其生物利用度比微米级混悬剂显著提高:以代谢产物烯睾丙内酯计,药时曲线下面积(AUC)和最大血药浓度(Cmax)最大血药浓度(Cmax)分别提高了3.3倍和3.0倍。因为螺内酯纳米混悬剂使药物的饱和溶解度和溶出率得到了提高,药物的渗透性增强。还有研究人员将萘普生制成纳米混悬剂,并进行了人体药物代谢动力学研究,发现与市售的普通混悬剂Naprosyn和片剂AnaⅨ(B)相比,该纳米混悬剂的药物达峰时间显著缩短。
  口服使用的纳米混悬剂因药物粒径小,对黏膜具有一定的黏附性,可使其在胃肠道内的滞留时间延长,增加在胃肠道中的吸收,提高药物的生物利用度。如阿托伐醌对鼠弓形体有很好的作用,但水溶性差,口服生物利用度低。研究人员将其制成口服使用的纳米混悬剂,并给模型小鼠使用后发现,实验鼠使用该纳米混悬剂(7.5毫克/千克)后,弓形体感染率为15%;而使用相同剂量的阿托伐醌普通混悬剂后,感染率却仍达到40%。
  纳米混悬剂可加快药物的吸收速率,但若要在一定时间内维持有效的药物浓度,就需要进一步采用缓控释、脉冲等技术对药物的纳米粒进行修饰。如果被修饰的药物粒子具有生物黏附性,则会改变药物在体内的分布。
  ▲肺部给药
  布地奈德为治疗慢性哮喘的皮质类甾醇类化合物,在气管和肺组织中可转化成细胞内脂肪酸酯,肺部作用时间较长。但由于其溶解性差,故生物利用度很低。为改善生物利用度,阿斯利康公司将其制成了干粉吸入剂(Pulmieort Respules)。然而,由于个人吸气量的差异,在剂量控制方面,干粉吸入剂不如气雾剂,尤其是儿童和老年患者更是难以保证足够量的药物吸入。为此,研究人员制备了布地奈德纳米混悬剂,并将其与市售干粉吸入剂的药动学参数进行了比较,结果发现:布地奈德纳米混悬型气雾剂的达峰时间为8.4分钟,比干粉吸入剂(14.4分钟)明显缩短;半衰期由干粉吸入剂的5.42小时延长至6.62小时;最大血药浓度比干粉吸入剂提高了1.83倍。另外,与市售干粉吸入剂相比,等剂量给予布地奈德纳米混悬型气雾剂后,肺部吸收的药物量显著增加。这是因为纳米混悬剂对黏膜组织有好的黏附性,不易被清除,而且由于药物溶出速率的增加而使药物更易于被组织吸收;同时,患者对布地奈德纳米混悬型气雾剂有更好的顺应性。
  药物纳米混悬型气雾剂除更易于深入肺部、提高了药物的生物利用度和能有效解决干粉吸入剂的剂量难以控制、普通混悬型气雾剂的药物不均匀分布等问题之外,还由于添加的表面活性剂、聚合物助悬剂较少,使得安全性大大提高。
  ▲眼部给药
  眼睛是人体最敏感的器官之一,因此对眼部制剂要求较高。药物只有在到达眼组织特定部位且维持足够的时间后,方有较好的疗效。目前眼用剂型仍以溶液型滴眼液为主,滴眼后药物很快被泪液稀释随泪道排出,生物利用度低;且以溶液剂滴眼后,药物难以到达眼球后部,对视网膜、脉络膜或者玻璃体等处的疾患则仍靠全身用药治疗。
  国内研究人员制备的维甲酸纳米混悬剂改善了该药由于水溶性极低造成的低生物利用度,并显著提高了载药量。在用该药预防家兔实验性增殖性玻璃体视网膜病变的实验中发现:与对照组比较,维甲酸纳米混悬剂组的家兔视网膜脱落发生率显著下降;且由于是玻璃体腔给药,药物可避开血眼屏障。国外研究人员用类乳化溶剂扩散法将异布洛芬和聚合物Eudragit RS100制成了具有缓释作用的纳米混悬剂。动物实验证明,其具有良好的眼睛耐受性,且缓释作用明显。
  ▲其他途径给药
  科研人员将抗肿瘤药白消安制成纳米混悬剂,通过脑室和腰椎穿刺,直接进行中枢神经系统给药。Ⅰ期临床试验表明,使用该制剂后,肿瘤性脑膜炎患者病情恶化过程明显减慢。
  另外,将溶解性差的药物制成纳米混悬剂,通过鼻腔给药,除具有能被鼻黏膜快速吸收入血到达体内大循环、避免首过效应等优点外,还由于纳米混悬剂的药物粒径小、溶出速率快,更易于被鼻黏膜组织吸收。而纳米颗粒所具有的对黏膜组织的黏附作用,能使药物不易被纤毛清除、延长药物在鼻腔内的滞留时间,从而提高药物的生物利用度。
  国外从20世纪末开始进行纳米混悬剂的研究,而国内有关研究才刚刚起步。由于纳米混悬剂的诸多优点,将来很有可能反而要将水溶性的药物转化为溶解性差的复合物后再制成纳米混悬剂,以达到更佳的疗效。纳米混悬技术将是未来药物传递系统的发展方向之一。
   (钱帅 张建军 高缘 周建平)

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