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固体分散技术用于缓控释制剂研究日益增多

来源:《中国医药报》 作者: 2007-9-7

摘要: 固体分散体(SD)系指药物以微粒、微晶或分子状态等形式均匀分散在固态载体物质中的体系,由国外研究人员Sekiguchi等于1961年首次提出。由于SD能够增加一些难溶性药物的溶解度和释放速度,提高口服生物利用度,所以已受到各国学者的普遍关注。近年来,SD技术应用于缓控释制剂的研究日益增多......



  
  固体分散体(SD)系指药物以微粒、微晶或分子状态等形式均匀分散在固态载体物质中的体系,由国外研究人员Sekiguchi等于1961年首次提出。由于SD能够增加一些难溶性药物的溶解度和释放速度,提高口服生物利用度,所以已受到各国学者的普遍关注。近年来,SD技术应用于缓控释制剂的研究日益增多。
  ▲载体材料
  载体材料是调节药物释放速度的重要物质,SD常用的载体材料有以下几类。
  水溶性载体材料水溶性载体材料是制备速释型SD的常用材料,包括聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆188(pluronicF68)、有机酸类、糖类和醇类等。
  近年来有文献报道,可用β-环糊精(β-CD)衍生物作为SD的载体,其中2-羟丙基-β-环糊精(2HP-β-CD)极易溶于水,安全性能好,应用较多。国外有研究人员分别用2HP-β-CD和β-CD作为载体制备了酮咯酸固体分散体制剂(SDP)。差示扫描量热分析法(DSC)、X-射线衍射显示,2HP-β-CDSDP中药物结晶消失,但以β-CD为载体的SDP中药物结晶仍存在。体外释放实验结果显示,2HP-β-CD增加酮咯酸释放度的作用优于β-CD。还有研究人员分别以2HP-β-CD和PVP为载体制备了甲苯磺丁脲SDP。结果显示,以2HP-β-BCD为载体制备的SDP中,甲苯磺丁脲以无定型形式存在,贮存期明显长于以PVP为载体的SDP,药物能快速释放。动物实验显示,2HP-β-CD为载体的SDP吸收速度快,降血糖作用明显。另有研究人员用2HP-β-CD制备异戊巴比妥SDP,体外结果显示,该SDP在水中溶解度比原药提高3倍,两分钟释放度是原药的25倍。动物实验表明,异戊巴比妥SDP可显著缩短入睡时间,并延长睡眠时间。可见2HP-β-CD是一种效果良好的新型水溶性SD载体材料。
  难溶性载体难溶性载体是制备缓释型SD的良好材料,常用的载体材料有乙基纤维素(EC)和EudragitE、RL、Rs及脂质类等。难溶性载体材料中常加入一些水溶性物质如PVP、PEG、十二烷基硫酸钠(SLS)和糖类等来调节药物的释放速率。国外研究人员报道,用Eudragit RS作阻滞剂、SLS作释药调节剂制备了缓释吲哚美辛SDP。
  肠溶性载体常用的肠溶性载体材料有醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、聚丙烯树脂(如EudragitL、EudragitS)等,其中EudragitL相当于国内Ⅱ号聚丙烯酸树脂,EudragitS相当于国内Ⅲ号聚丙烯酸树脂。文献报道,应用Ⅱ号聚丙烯酸树脂和PEG6000为混合载体,用溶剂法制备盐酸尼卡地平缓释SDP。结果表明,药物释放速度受Ⅱ号聚丙烯酸树脂含量、PEG6000含量、SD粒子大小和释放介质的影响。
  其他卡波姆(Carbomer)系合成的高分子量的丙烯酸交联聚合物或丙烯酸和长链甲基丙烯酸聚合物与0.75%~2%(w/w)的聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇共聚而得,可在水中迅速溶胀,但不溶解。其商品名为Carbopol,现有Carbopol907、910、971p,93dp、974p、940等不同交联度的规格品种,可广泛用作生物黏附和缓控释骨架材料。近年来,已有将Carbopol用作SD缓控释载体材料的不少研究报道。国外研究报道,用6种不同交联度的Carbopol分别联合聚氧乙烯(PEO35000)作混合载体制备非那西丁控释型SDP。X-射线衍射和DSC显示:非那西丁以无定型状态存在于载体中,药物释放与Carbopol的交联度有关。低中交联度的Carbopol910、Carbopol971具缓释作用。傅立叶红外光谱显示PEO同Carbopol之间以氢键结合,形成氢键百分率取决于Carbopol的交联度,Carbopol的交联度越低,形成氢键的百分率就愈高。非那西丁SDP60分钟的释药百分率与氢键形成百分率呈现良好的线性相关性,据此可根据不同的要求选用不同交联度的Carbopol来调节药物的释药速率。
  以上可见,应用SD技术制备缓控释制剂常选用几种载体形成多元SD体系,以达到稳定、增溶、调节药物释放速度的作用。
  ▲用SD技术制备的缓控释制剂
  用SD技术制备缓控释制剂,按制备工艺分为两种类型:一类是直接制成缓控释型SD后制成缓控释制剂;另一类则是制成速释型SD后用缓控释材料制成缓控释制剂。
  混悬剂国外研究人员把顺铂、EC、硬脂酸(1誜10誜5)溶于乙醇,以溶剂法制备SD,体外释药符合零级过程,可维持7小时释药,且释药完全。用该SD制备成混悬剂,对雄性大鼠灌胃(20毫克/千克),结果表明:顺铂的绝对生物利用度为31%,平均滞留时间为6.13±0.43小时,能24小时维持血药浓度在有效范围内;而静脉注射平均滞留时间为3.89±0.05小时。病理学检查显示:顺铂缓释混悬剂对大鼠胃肠道无任何副作用,提示该制剂可用于治疗肺癌
  缓控释颗粒压制片剂研究人员用EudragitRL作为载体,乙醇溶剂蒸发法制备米索前列醇缓释颗粒型SDP,然后用该颗粒压制成片剂。其中每片处方组成为:米索前列醇Eudragit RL(1誜50)固体分散颗粒20.4毫克,微晶纤维素(Avicel PH102)167.6毫克,淀粉甘醇酸钠10毫克,氢化蓖麻油2毫克。同一处方也制成胶囊剂。米索前列醇SDP颗粒及其片剂在含有0.044%~0.25%SLS的水和pH值为l.2、4、5、6.8和7.5的磷酸盐缓冲液中的释放显示出了明显的缓释效果,同时极大改善了米索前列醇的稳定性,经加速试验考察预测片剂的贮存期为两年。
  多层骨架片剂研究人员以熔融法制备了硝苯地平-PEG6000(1誜6,w/w)SDP,然后用高黏度的HPMC(Methocel K 15m)和低黏度的HPMC(Methocel K100)作为缓释骨架材料制备多层片剂。外层HPMC(MethocelKl5m)、内层HPMC(MethocelK100)与药物之比均为1誜2(W/W),内外层重量之比为7誜3,混合压制成平面素片。该片体外释放机制为溶蚀与扩散共同作用,体外释放同体内累积吸收有较好的相关性,因此体外释放可作为片剂的质量控制指标。动物实验表明:该片与对照片比较,生物利用度提高了276倍,维持治疗血药浓度可达24小时。
  胃内漂浮剂呋塞米是在胃肠道上部具有特定最佳吸收部位的药物,在酸性条件下释放速率显著降低。为了提高生物利用度,国外研究人员利用SD技术制备了胃内漂浮剂。其中,SD由PVP载体材料用溶剂蒸发法制备。该SD在pH值为5.0的盐酸水溶液中溶解度是原药的20倍,释放速率大大增加。胃内漂浮剂由呋塞米SDP、海藻酸钙、吐温-20、PVA按不同比例制成4~7毫米的微小颗粒装入胶囊,可达到胃内漂浮和缓释的目的,大大提高了呋塞米的生物利用度。
  胶囊剂国外研究人员以EC和壳多糖为混合载体,用冷冻干燥法制得双氯芬酸钠SDP。用该SDP、乳糖和淀粉甘醇酸钠制备了缓释胶囊剂。体外释放实验表明,该胶囊剂释药过程符合一级动力学方程。另有研究人员以丁二烯丙烯腈共聚β-环糊精(TB-β-CD)、2HP-β-CD为载体,采用研磨法将卡托普利分别制成了二元和三元体系SD及其胶囊。二元体系卡托普利/TB-βCD和三元体系卡托普利/2HP-β-CD/TB-β-CD体外均有缓释作用。动物实验表明:口服二元体系卡托普利/2HP-β-CD或卡托普利/TB-β-CD固体分散体胶囊,血药浓度水平同卡托普利胶囊无显著差别:口服三元体系卡托普利/2HP-β-CD/TB-β-CD固体分散体胶囊,可提高卡托普利的生物利用度,并且明显优于缓释对照胶囊。研究人员通过水渗透研究和电子显微镜观察,阐明了药物延迟释放主要归因于2HP-β-CD在TB-β-CD疏水性骨架中形成凝胶。由上可知,2HP-β-CD是水溶性药物卡托普利达到缓释不可缺少的重要物质。
  长效滴丸剂国内以熔点较低的无味氯霉素为缓释基质(载体),用滴丸工艺创新性地研制出氯霉素眼丸,其组成为氯霉素、无味氯霉素(1誜3)。实验表明,本品可在眼内恒速释药,维持疗效10天以上,其治疗沙眼与预防红眼病的效果均优于对照品利福平眼药水。
  植入剂和栓剂国外研究人员曾用纳曲酮与单硬脂酸甘油酯混匀制成圆筒状小丸(1×3.0毫米)或颗粒(125~250微米)。将此SD小丸或颗粒混悬于甲基纤维素水溶液中制成注射植入剂注入小鼠体内后镇痛作用可维持一个月以上。
  应用SD技术制备缓控释制剂是近年来药剂学研究中的新课题。虽然在载体材料、稳定性以及缓控释剂型等方面取得了某些进展,但是目前应用于临床的制剂仍为数不多。随着新载体、新技术的不断发展,SD稳定性研究的不断深入以及载体材料的联合应用,利用SD技术制备缓控释制剂的研究将会得到更大的发展。
   (熊文 张婷 王凯)

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