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挤缩制粒技术解决中药胶囊制剂难题

来源:《中国医药报》 作者: 2007-10-14

摘要: 在中药制剂的研发中,人们在选择剂型时多考虑胶囊剂,因为胶囊剂具有制备工艺相对简单、能掩盖药物不良气味以及患者顺应性好等优点。但中药胶囊剂也普遍存在载药量有限导致服用粒数多、填充内容物易吸潮粘结、颗粒圆整度不好等问题。近年来,我国的科研人员从成型工艺的角度,改进制粒技术......



  
  在中药制剂的研发中,人们在选择剂型时多考虑胶囊剂,因为胶囊剂具有制备工艺相对简单、能掩盖药物不良气味以及患者顺应性好等优点。但中药胶囊剂也普遍存在载药量有限导致服用粒数多、填充内容物易吸潮粘结、颗粒圆整度不好等问题。近年来,我国的科研人员从成型工艺的角度,改进制粒技术,得到一种新型制粒技术——挤缩制粒技术,为决解或改善中药固体制剂存在的上述共性问题提供了新思路。本组文章对挤缩制粒技术的特点、应用等进行了全面介绍,有较强的实用性。
                              ——编者按
  ▲中药胶囊剂生产工艺难题待破解
  中药胶囊剂普遍存在载药量有限导致服用粒数多、填充内容物易吸潮粘结、颗粒圆整度不好等共性问题,其中服用粒数多和填充内容物易吸潮粘结是亟待解决的重点问题。
  服用粒数较多中药胶囊普遍服用粒数过多,特别是一些含滋补性药材较多的复方,如:百令胶囊,一次5~15粒,一日3次;胃太平胶囊,一次8粒,一日3次;桂附地黄胶囊,一次7粒,一日2次。胶囊服用粒数过多主要与原料提取后过高的固形物收率、辅料的用量及中药各种制粒方法存在的不足有关。
  对于固形物收率过高,目前常采用静置沉淀法、水提醇沉法、加入澄清剂滤过法、高速离心滤过法等工艺手段,减少原料提取中有关杂质,以降低其浸出物量。但由于中药制剂的物质基础研究中,特别是复方制剂的物质基础研究暂难取得突破,所以从提取艺工方面来减少胶囊服用粒数较为困难。
  辅料应用在现代制剂的开发、使用中占有极为重要的地位。目前中药提取物尚为粗提物,体积较大,加上辅料的使用,使得服用体积更大,胶囊剂服用粒数增多。而且,现有制粒技术存在或多或少的问题,所制备颗粒不能达到减少胶囊剂粒数或缩小囊壳型号的目的。
  吸潮粘结由于填充胶囊的内容物成分和形式复杂多样,大部分胶囊在贮藏过程中常出现颗粒吸潮、粘结甚至霉变的现象,成为影响药品质量和疗效的重要原因之一。现在一般是通过使用包装材料来改善这种情况,常用的办法是在铝塑板外加防潮铝塑袋,以达到防潮目的。
  中药胶囊剂的内容物一般为颗粒。但是由于现有制粒技术存在的问题,导致所制颗粒大小不均匀,外观不圆整。正是由于颗粒自身密度小,比表面积大的性质,致使其吸湿性无法有效改善,这也是胶囊剂内容物易吸潮粘结的原因之一,同时使得颗粒包衣技术较难实现,且不便于分装。
  ▲我国学者提出挤缩制粒技术
  中药制剂工艺分为提取工艺和成型工艺两部分,选择从研究相对较少的成型工艺切入,从制粒角度入手,或许能够有效解决中药胶囊剂的上述问题。我国有学者设想采用“压缩颗粒装胶囊”(如压缩饼干)的理念来解决中药胶囊剂生产存在的共性问题。
  假设胶囊总容积为V,制剂日服用量为M,根据公式M=ρV可知,由于M一定,要减少V,就必须增大颗粒的堆密度ρ,即要减少服用粒数就必须显著增大颗粒堆密度。若制备的颗粒比表面积缩小,外观光滑圆整,质地紧密,不仅自身抗引湿性强,且便于包衣。通过薄膜包衣,不仅可以更加有效地增强颗粒抗引湿性,还可以通过包裹特殊材料做成新型给药系统,同时还能改变颗粒外观色泽,提高患者顺应性。
  目前各种制粒技术,包括湿法制粒、干法制粒、喷雾制粒、流化床制粒等,所制颗粒不是表面粗糙,比表面积大,就是质地疏松,堆密度小,没有一种方法能够满足既减少胶囊粒数,又解决或改善颗粒防潮粘结的要求。
  为了使所制颗粒达到要求,在挤压制粒技术的基础上,我国的科研人员通过改进其制粒原理,得到了一种新型制粒技术——挤缩制粒技术,即采用双螺杆强压式制粒机为主要工艺设备,先将物料经过润湿混料后,制成软材,再通过硬性挤压、旋转切粒、摩擦滚圆、干燥膨胀成球4个步骤制成球形或类球形的颗粒,所制颗粒命名为“挤缩颗粒”或“压缩颗粒”。
  挤缩制粒技术可增大颗粒堆密度,在不改变单服剂量的同时提高胶囊剂装量;制备胶囊剂时少用或不用辅料,从而达到减少胶囊剂服用粒数或缩小囊壳型号,提高患者顺应性的目的。另外,这一技术能够有效地减小颗粒比表面积,增大颗粒紧密度,从而防止吸附较多水分,达到防潮的目的。同时由于所制颗粒外观圆整,真球度高,强度大,便于进行颗粒包衣,通过包衣,能更有效地起到防潮作用。
  ▲挤缩制粒技术应用前景值得期待
  挤缩颗粒技术为中药新药、新制剂的研究开发带来了新思路,可着重在以下领域进行推广应用。
  一是应用于中药制剂的二次开发。某些改剂型品种,由于浸出物较多,导致单服剂量大,剂型选择时不能选择胶囊剂、片剂等载药量较小的剂型,而只能选择颗粒剂、丸剂等剂型,虽然载药量大,但是缺乏市场竞争力。某些服用粒数多的仿制品种,以增加药味薄层鉴别或提高样品含量限度来提高品种质量,经过仿制后,患者顺应性仍然很差。
  若将挤缩制粒用于中药制剂的二次开发,通过减少服用粒数或缩小囊壳型号,不仅在剂型选择时可考虑胶囊剂、片剂等载药量较小的剂型,而且所制品种能明显提高患者顺应性,增强市场竞争力。
  二是应用于新型给药系统。以缓释微丸释药机制中的脉冲释药系统为例,脉冲释药微丸亦称时控爆裂系统(TES),以定时控制方式在胃肠道特定部位(如胃、结肠)释药,其释药方式符合人体昼夜节律变化。
  这种微丸从内到外分为四层:丸芯-药物层-膨胀层-水不溶性聚合物外层衣膜。通常以糖丸为丸芯,分别以亲水及疏水药物为药物层,再裹以膨胀层,最后以乙基纤维素为外层衣膜做成TES。
  研究发现TES的大小取决于丸芯大小、药物层及膨胀层厚度,释药速度取决于药物的溶解性,而不依赖于外界的pH值(因为膜的破裂不受pH的影响),所以丸芯制备好坏决定了微丸好坏。所制丸芯要求大小均匀、圆整,成球性好,有一定强度,而压缩颗粒能够满足这些要求,故可考虑用来制备缓释微丸的丸芯。
  此外,挤缩制粒技术不仅可用于胶囊剂的制备,还可以应用到颗粒剂、微丸等剂型。研究发现,含量在80%以上的物料制成挤缩颗粒后,在一定温度条件下,颗粒含润湿剂(一般为水和乙醇)在10%以上时,挤缩颗粒全部膨化成类球形粒子,其外观形状完全相同于微丸。利用这种粒子可制备颗粒剂、配方颗粒及速溶微丸等。所制颗粒中空膨化,溶化性和溶散性均较好。
  挤缩制粒技术的推广应用还需解决一些基础问题。众所周知,正如中药粉碎一样,不同的粉碎程度可表现出不同的性质。通过100目筛的粉末称为细粉、过120目筛的称为最细粉、过200目的称为极细粉,那么过300目、400目又如何表达?因粉末达到一定的细度后,表现出与普通粉末不同的理化性质,于是有了粉体学概念。挤缩颗粒技术是否也有类似情况?与一般挤压制粒技术比较,同样都是通过机械力挤压制粒,不同的只是压力高低,但是颗粒所表现出来的与其他颗粒不同的理化性质,是否预示挤缩颗粒可能不同于以往任何颗粒,是否是一种全新的颗粒?这些问题还有待深入的实验研究来回答。
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  △挤缩制粒命名依据
  第一,在工程学中,将通过外用力将物料压制成一定形状的制粒技术统称为压缩制粒技术,如干压制粒,在工程学中也可称为压缩制粒,而在药剂学中提到的挤压制粒,同样是压缩制粒的一种形式;第二,根据技术特点,采用强大推进力称之为“压”,与其他颗粒比较,单位质量颗粒比表面积减小称之为“缩”,本技术是在原有挤压技术上的改进,为了便于区分,故将技术暂命名为“挤缩制粒技术”。
  应用挤缩制粒技术过程中,发现所制颗粒在一定温度条件下干燥易产生膨胀,有时甚至发生爆裂现象;所制颗粒色泽普遍加深及某些全生药粉颗粒崩解时限不合格等现象。这些现象不同于其他制粒方法所制颗粒,证明强挤压后颗粒物理性质可能发生一定改变。故将挤缩制粒技术所制颗粒称为“挤缩颗粒”或“压缩颗粒”。
  △挤缩制粒基本原理及技术特点
  挤缩制粒采用双螺杆强压式制粒机为工艺设备,将润湿剂混料制成的软材通过机器后,经过硬性挤压、旋转切粒、干燥而制成球形的或类球形外观圆整、表面光滑的颗粒。
  挤缩制粒技术主要特点概括起来包括以下三个方面。一是所制颗粒密度较普通颗粒大,使用这种颗粒填充胶囊,填充量将显著增加。以0号胶囊为例,最大填充量可达到0.65克(一般来讲,其他颗粒最大填充量为0.50克)。这种技术不但使胶囊载药量得到增加,而且在不改变原单服剂量的同时,减少了服用粒数。二是颗粒比表面积小,外观光滑圆整,质地紧密。三是能有效降低制剂辅料使用量,对于提取制剂,使用辅料的比例水浸膏为3%~8%,醇浸膏为8%~15%,中药原粉一般无需辅料。

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