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PNAS:为何难以开发有效的丙肝疫苗?科学家揭示重要原因

来源:生物谷 作者: 2016-10-27
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摘要: 几十年来科学家们一直在努力开发针对丙型肝炎病毒的疫苗。最近来自TSRI的科学家们发现了至今仍然没有成功开发出疫苗的一个原因。科学家们使用一系列复杂技术对实验室内一种关键的病毒蛋白进行了微小分子结构的绘制,许多候选HCV疫苗的开发都借助这种病毒蛋白,希望能够诱导机体产生对抗病毒的抗体应答反应。研究人员发现......



几十年来科学家们一直在努力开发针对丙型肝炎病毒的疫苗。最近来自TSRI的科学家们发现了至今仍然没有成功开发出疫苗的一个原因。

科学家们使用一系列复杂技术对实验室内一种关键的病毒蛋白进行了微小分子结构的绘制,许多候选HCV疫苗的开发都借助这种病毒蛋白,希望能够诱导机体产生对抗病毒的抗体应答反应。研究人员发现,这个蛋白中作为疫苗主要靶标的一部分具有令人意想不到的灵活性,这样就为免疫系统呈现了多种形状,导致形成许多不同的抗体,大多数抗体都无法阻断病毒感染。

研究人员表示,由于这种灵活性的存在,使用这种蛋白制备疫苗可能不是最好的方式。

相关研究结果发表在国际学术期刊PNAS上。

HCV感染是一种全球性流行病,据估计全世界有1.3亿到1.5亿人受到HCV影响,每年有大约70万人死于HCV引起的包括癌症在内的肝脏疾病。

基于一些研究基础,HCV的受体结合位点被认为是开发疫苗的绝佳靶点。虽然一些HCV候选疫苗能够引起产生针对受体结合位点的抗体,但是动物模型和临床试验结果表明,这些抗体应答在预防肝细胞HCV感染方面不是特别有效。

为了了解其中的原因,研究人员使用电子显微镜以及其他几种先进的结构分析工具对HCV的E2蛋白进行了仔细研究,特别是其受体结合位点的动力学特征。研究人员发现虽然重组E2蛋白具有较强的结构稳定性,但是受体结合位点部分在这种稳定结构中却具有非常松散和柔性的特点。

之前研究表明,当被病毒中和抗体结合时,HCV的受体结合位点采用窄范围的构象,理论上针对这些构象产生的抗体能够提供有效保护。但该研究表明候选疫苗使用的E2蛋白包含太多其他的结合位点构象,导致疫苗诱导形成的大多数抗体都不能阻止病毒感染。

研究人员计划设计一个新版本的E2蛋白或者完全不同的支架蛋白,使受体结合位点部分保持构象稳定,进而诱导产生能够有效中和病毒的抗体。


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