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代谢病领域的药物发现和开发

来源:医药快讯信息网 作者:佚名 2004-4-12
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摘要: 于2003年10月在丹麦哥本哈根召开的代谢病药的发现和开发的会议上,重点讨论了肥胖症和糖尿病问题。问题的一部分是,从BMI25开始,发展糖尿病的风险随BMI(本身仅与体重呈线性关系)增加呈指数增 这次会议还谈及目前在肥胖症和糖尿病的药物发现和开发,并较为详细地讨论了有关新的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)衍生物、大麻类受体......


  于2003年10月在丹麦哥本哈根召开的代谢病药的发现和开发的会议上,重点讨论了肥胖症糖尿病问题。据报告,特征为体质指数(BMI)超过30mg/m2的肥胖症流行正在扩大。同时,目前即使在儿童中,2型糖尿病现在也差不多和1型糖尿病那样普遍。肥胖症并发症包括癌、睡眠呼吸暂停、抑郁、心肌梗死、外周血管病、高血压和最常见的2型糖尿病。问题的一部分是,从BMI25开始,发展糖尿病的风险随BMI(本身仅与体重呈线性关系)增加呈指数增

  这次会议还谈及目前在肥胖症和糖尿病的药物发现和开发,并较为详细地讨论了有关新的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)衍生物、大麻类受体-1拮抗剂和发现的亚型酪氨酸T3受体-专属性类似物。

  GLP-1类似物和相关靶的:GLP-1是一种刺激胰岛素分泌的肽激素。它的一个问题是被二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)迅速水解,因此GLP-1的血浆半衰期极短(1-2分钟)。一项重要的原理证明研究显示,给2型糖尿病人连续滴注GLP-1可降低血浆葡萄糖水平和使体重减少2kg。但现在面临的挑战是找出生物利用度更好的GLP-1类似物。目前刚完成Ⅲ期临床试验第一部分的一个类似物是Amylin公司的Exenatide/Exendin-4。每天注射2次可改善血浆葡萄糖水平,同时在24周后体重也减少3.4kg。第2个是HGS公司的Albugon,它是GLP-1(带增加对DDP-Ⅳ抗性的突变)和白蛋白的融合体。它在猴子体内的半衰期为3天。然后是ConjuChem公司的DAC:GLP1(CJC-1131),它是一个在位置8带“非天然”D-丙氨酸的立体异构体GLP-1和一个带一化学活性基团连接体,因此这个化合物在注射后与白蛋白共价结合。它在人体内的半衰期长达10-12天,其明显的降糖作用可持续6天。再一个化合物是N Nordisk公司的NN2211(Liraglutide),它是GLP7-37,但带有一条与氨基酸26并连的16-碳脂肪酸尾,和一个碳终端突变。这条尾略微降低GLP-1的活性,但更重要的是,这个新GLP自我联系和结合血浆白蛋白,致使血浆半衰期超过10小时。此外,此化合物抑制细胞因子介导的胰β细胞程序死亡,目前在Ⅱ期临床试验中,并打算开发成一天给药一次的注射剂。最后是Novartis公司的DDP-Ⅳ抑制剂LAF237,在一项为期4周的临床试验中,它使血浆葡萄糖水平明显下降。据此,该公司打算进行Ⅲ期临床试验。

  大麻类受体1拮抗剂(CR1A):CR1是一个有前途的拮抗剂靶的和肥胖症治疗药。Sanofi公司的SR141716(rimonabant)已进入Ⅲ期临床试验。与它相关的后选化合物是Pfizer公司的AM-251。大麻主要组分和大麻类受体1和2激动剂D9-THC(四氢大麻素,tetrahydrocannaboid)的其中一种作用是增加食物摄入,动物模型证实,这种拮抗剂对肥胖症预防有良好效果。

    肥胖症被认为“象癌症那样难于治愈”。在开发中的药物可作用于中枢(脑内)和外周(例如,靶向非偶合蛋白-3)。而中枢作用药物可能带来风险。尽管如此,现时许多研究显示,事实上药物能改变人类的饮食行为和安全地降低体重。伦敦帝国理工学院的研究人员指出,许多中枢作用药物在弓状核处与受体结合,后者是下丘脑的一部分并在饲食行为中起关键作用。这个弓状核通常有一个不完全的血-脑屏障,这将大大有利于靶向这个传感蛋白的药物开发。


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