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“支架”术后,配合步长脑心通、丹红注射液预防心脑血管再狭窄再堵塞——中成药将成为防治心脑血管疾病的生力军

来源:《中国医药报》 作者: 2006-12-9
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摘要: 在“第十七届长城国际心脏病学会议”及今年召开的心脑血管领域的其他学术会议上,我国科研人员介绍的运用现代中药治疗心脑血管疾病所取得的重要进展,让人们又一次领略了传统国药瑰宝的魅力。据了解,目前治疗心脑血管疾病的中药有上百种,但由于在药理上不能很好地解决血管内皮保护问题,......



  在“第十七届长城国际心脏病学会议”及今年召开的心脑血管领域的其他学术会议上,我国科研人员介绍的运用现代中药治疗心脑血管疾病所取得的重要进展,让人们又一次领略了传统国药瑰宝的魅力。据了解,目前治疗心脑血管疾病的中药有上百种,但由于在药理上不能很好地解决血管内皮保护问题,而没有取得重大突破。近年来,我国科研人员在治疗心脑血管疾病的中药方面进行了深入而广泛的研究。可喜的是,在心脏病学相关学术会议上科研人员报告的大量临床证据证实,以步长脑心通、步长丹红注射液为主的中成药,由于解决了血管内皮保护以及稳定易损斑块的问题,使中药防治这一类疾病,尤其是支架置入术后的再狭窄,更加有效。这对于中药突破现有的成就,深入治疗心脑血管疾病具有非常重要的意义。
   ——编者按
  ■拯救心脑提倡综合防治
  ——相关研究进展揭示防治新趋势
  11月4日,在北京召开的“第十七届长城国际心脏病学会议”上,国内多位知名心脑血管专家均指出,动脉粥样硬化是一种全身性疾病,尽早通过改变生活方式和应用相关药物来抵御高血压高血脂对血管的侵害,是降低心脑血管疾病发生率和病死率的重要策略。
  中山大学附属第一医院心血管医学部主任董吁钢教授在接受记者采访时不无忧虑地、形象地指出,低密度脂蛋白胆固醇就像河塘里的淤泥,当其进入血管后就沉积在血管壁上,形成动脉粥样硬化斑块,使血管狭窄或堵塞。更可怕的是,这些斑块表面的“纤维帽”会破裂,造成斑块内容物与血液发生反应,在短时间形成血栓,使冠状动脉或脑血管突然阻塞,导致心肌梗死或脑卒中。董吁钢教授强调,积极降低低密度脂蛋白胆固醇是对动脉粥样硬化相关的心肌梗死和脑卒中最关键和最根本的治疗。
  在向记者介绍动脉粥样硬化的防治方法时,上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长沈卫峰教授强调应采取综合措施:首先是实施相关健康知识教育和饮食、运动、减肥等干预措施,同时还要进行以他汀类药物为主的药物防治和其他方法的综合防治。
  以冠脉支架置入术为例,沈卫峰教授指出,冠脉支架置入术能有效解除心肌缺血,从而能减少心肌梗死的发生率和死亡率。然而,对于存在多处动脉粥样斑块病变的患者来说,冠脉支架置入术只能解决部分斑块脱落造成的局部血管堵塞或局部血管狭窄问题,并不能全面解除病变造成的威胁。因此,接受支架置入术后的冠心病患者,仍然需要继续接受降压、降脂治疗,尤其要提高对低密度脂蛋白胆固醇的控制达标率。
  介入治疗是目前治疗心脑血管疾病的有效方法之一,但其费用昂贵;而且,安装了支架以后,人体本身固有的体内环境并没有得到改善,血脂异常、血管内皮损害以及其他一些致病因子都不会因为安装了支架而改善,许多患者术后出现再狭窄。所以,如何防治狭窄和再狭窄已成为当前的研究热点。
  自Gruentzing等人于1977年首次应用同轴气囊导管进行冠脉腔内成形术(PTCA)并获得成功后,PTCA被广泛地用于临床治疗冠心病。目前医学界已公认PTCA后再狭窄的形成包括两个相对独立又互为联系的环节,即血栓形成、内膜增生和血管重塑。最近广泛采用的冠脉内支架置入术(CASI),其支架内再狭窄(ISR)发生率也越来越高。据不完全统计,截止到1997年,全世界范围内医院中发生的ISR就有10万例之多,发生率在15%~30%。一般认为,ISR发生的原因多是由于支架置入局部微血栓形成和并发炎症反应。支架置入后受损内皮的皮下组织暴露,激活血小板,造成血小板在局部黏附和聚集,释放多种血管平滑肌生长因子和凝血因子,作用于血管平滑肌细胞(VSMC),使之由静息状态进入到增殖状态,从而导致VSMC的迁移、增生和基质改建,共同形成增生的内膜组织;支架置入时对血管壁的损伤,启动了血管自身的重构过程;冠脉血管内膜受损后,胶原暴露,大量血小板聚集形成附壁血栓,并吸附更多的血小板,同时大量单核细胞浸润,吞噬血小板、红细胞及脂质后转变为泡沫细胞,参与形成脂质和纤维斑块,促进再狭窄的形成。发生狭窄后进行有效的手术治疗,犹如亡羊补牢,虽然为时未晚,但毕竟是一种补救措施。而如果在进行PTCA或血管内支架(IVS)时,将各种不同的预防方法结合起来,将得到事半功倍的结果,提高综合预防的效果。
  那么,如何防治这些疾病而不用受支架手术之苦?支架术后如何防止血管再次堵塞?
  今年9月,国际心血管病权威、美国犹他大学缪斯坦教授来华讲学时,充分肯定了中药治疗动脉粥样硬化的作用。他表示,中药由于在疗效和安全性方面卓越的表现,可望成为预防和治疗心脑血管病的主导。其多靶点的功效可以有效治疗动脉粥样硬化,防止病情发展,使疾病不再发展到非置入支架不可的程度;如病情已经发展到需要支架解决的地步,在支架手术后,中药的这种多靶点作用可以有效防止血管再次堵塞。
  在“脑心同治”心脑血管疾病防治进展国际学术研讨会上,有关专家在报告中指出,现代研究已经证明,中药可以起到降脂、抗过氧化损伤、保护内皮细胞、抑制血小板聚集、防止血栓形成、抑制VSMC增殖、防止细胞外基质堆积、调节血管活性多肽和细胞生长因子分泌等作用。近来中医药防治PTCA后再狭窄的进展是喜人的,也显示了中医药综合性调治的优势。全国大量的临床事实证明,步长丹红注射液联合步长脑心通胶囊的治疗方案,具有有效保护血管内皮、稳定动脉粥样硬化、改善微循环、降脂、抗凝等作用,可以有效缓解心肌缺血状态,减少动脉粥样硬化发生的危险因素,从而减少做支架手术的几率。支架手术后,用步长丹红注射液及步长脑心通胶囊联合治疗,可以预防动脉粥样硬化的发生,从而有效防止再次梗塞的可能。
  中医药防治PTCA后再狭窄是切实可行的。专家根据对本病不同的中医认识,结合现代医学研究方法采用了不同的治法,均取得了一定的进展,相关药物研究主要集中于活血药物,如脑心通联合丹红注射液用药。但总体来看,中医药防治PTCA后再狭窄存在以下问题有待探讨:现代医学在治疗再狭窄上做了大量的研究,其治疗效果是不能忽视的,中医学应更多地考虑与现代医学疗法的有机结合,发挥各自的长处,从而达到理想的治疗效果,中药预防PTCA术后再狭窄的临床研究较少,尤其是大样本的随机对照研究尚缺乏,这亦有待于多中心的协作攻关,以验证中药的确切疗效,进一步研制开发出预防PTCA术后再狭窄的有效药物。
                              (侯君阳)
  ■步长丹红注射液保护内皮细胞免受氧化损伤及对脂代谢及血管内皮功能的影响
  冠心病支架置入术后带来一些新的尚需解决的问题,如:再狭窄、血栓形成、长期抗血小板治疗安全性问题等。以下的研究从分子细胞水平阐明丹红注射液对支架置入术后血管再狭窄的防治作用。
  丹红注射液主要由丹参和红花两种药效成分组成,临床用于冠心病,脑血栓等缺血性疾病的治疗。
  动脉粥样硬化(AS)是一种慢性炎症性疾病,其病理变化包括血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、单核-巨噬细胞、血小板功能的改变等。血管内皮细胞损伤是促进AS发生发展的重要因素,保护内皮细胞免受损伤是防治AS的关键。
  血浆低密度脂蛋白(LDL)水平升高是AS发生的重要因素。AS是一个动态的发展过程,斑块阻塞血管腔导致血管狭窄、供血供氧不足,而缺血又能刺激内皮细胞功能损害、凋亡,形成恶性循环,导致斑块增大。卫生部北京医院老年医学研究所用高浓度LDL处理或只用无血清培养基培养HUVECs都可以诱导内皮细胞凋亡,而丹红液预处理可以明显抑制这两种因素单独作用时的内皮细胞凋亡,这提示丹红液可以保护内皮细胞。
  诸多的研究发现,一种调节血管功能状态的重要信号分子——ROS在其中起到非常重要的作用。当机体内的ROS产生大于清除速率时便会引起氧化应激。人体内多种酶及通路都可产生ROS,但只有NOX才是人血管系统中ROS的主要来源。LDL促进血管细胞功能变化,包括内皮细胞凋亡、平滑肌细胞增殖以及巨噬细胞吞噬脂质、泡沫细胞形成等,这些都与细胞内的ROS升高有关。它可以通过胞浆的磷脂酶A2(PLA2)激活NOX,从而使内皮细胞中ROS表达升高,还可以通过使eNOS不偶联等多种途径使细胞内产生过多的ROS。无血清培养基培养时也可以通过磷酸化途径刺激细胞内ROS的积聚而最终导致细胞死亡。卫生部北京医院老年医学研究所用流式细胞术检测了各组ROS的水平,研究结果显示,LDL及无血清处理细胞时细胞内ROS明显增加,细胞处于高氧化应激状态,丹红液预处理可以明显降低细胞内ROS水平,从而有效保护内皮细胞免受氧化损伤。
  此外,在氧化应激及超氧阴离子增多的情况下,血管细胞可以将LDL转化为氧化低密度脂蛋白(OX-LDL),使其发生广泛的氧化修饰;而OX-LDL又将进一步促进ROS的产生,促发恶性循环。在这种持久刺激的作用下,容易导致内皮细胞屏障破坏、血小板黏附、平滑肌细胞增殖、单核细胞浸润并吞噬脂质形成泡沫细胞,最终发展为AS。
  卫生部北京医院老年医学研究所的结果一方面证实了NOX4是血管内皮细胞产生ROS的主要来源,同时也表明,丹红液可以抑制ROS的产生,有效保护细胞免受氧化损伤。ROS是AS的重要促进因素,寻找抑制ROS产生的药物对AS的防治具有重要意义。丹红液是从中药材中提取出来的,来源充足。研究表明,它能够有效抑制高脂及缺血状态下NOX4的mRNA表达水平,从而抑制HUVECs内ROS的产生及细胞凋亡,对内皮细胞起到很好的保护作用。
  现已公认高脂血症是致AS的最重要原因,其中总胆固醇(TC)、LDL-C被视为致AS的危害因子。二级干预试验也表明:降低血TC、LDL-C水平能显著减缓肢体和冠状粥样斑块的形成。高血脂诱发兔动脉粥样硬化,是经典的研究动脉粥样硬化病理机制和治疗方法的动物实验模型。本次研究中,高胆固醇饲料可致家兔产生严重的AS。华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究结果显示:丹红注射液对实验性AS家兔的血清TC和LDL-C具有降低作用,且在斑块/内膜面积比及内膜/中膜厚度比中,分别较模型组下降了26.71%和38.05%(P<0.05),显著减轻了动脉粥样斑块的形成。实验结果提示:丹红注射液对实验性动脉粥样硬化具有明显抑制作用。
  近年来,随着对血管内皮细胞生物功能认识的不断深入,普遍认为内皮细胞损伤所致的内皮功能障碍是AS形成的早期表现。而一氧化氮(NO)产生的减少,是内皮功能障碍早期、典型的特征之一。既往研究表明:外源性给予NO合成的前体L-精氨酸,可使实验性动脉粥样硬化动物模型的病变范围缩小。且有充足的证据显示,NO是一种内源性的抗动脉粥样硬化因子,其抗氧化作用表现为:持续的、低水平NO的产生,能通过清除自由基,直接抑制LDL在血管壁的氧化,防止具有较强致动脉粥样硬化作用的OX-LDL的形成。此外,内皮素(ET)也是血管内皮细胞分泌的活性物质,且是目前所知的最强的缩血管物质之一,它的生理效应被NO拮抗。有研究证明:ET可以致AS,早期冠状动脉粥样硬化和动脉内皮功能不全的病人,其血液中ET水平升高。本实验结果显示,丹红注射液对高血脂家兔血清中NO的降低具有抑制作用,并能阻止血浆ET的持续增高。这一结果提示,丹红注射液的抗动脉粥样硬化的作用可能与其调节血管内皮细胞生成和释放NO、ET的功能有关。
  综上所述,丹红注射液产生抗动脉粥样硬化作用的机制可能为:①降低血清总胆固醇和LDL-C水平,延缓AS斑块的形成。②调节血管内皮细胞生成和释放NO及ET,保护血管内皮细胞功能,进而产生抗AS作用。
                  卫生部北京医院老年医学研究所 黎健
                      华中科技大学同济医院 王琳
  ■步长脑心通抑制炎症、保护内皮、稳定斑块作用研究荟萃
  经研究证实:步长脑心通可以保护血管内皮、稳定斑块,使斑块内巨噬细胞减少、脂质减少、纤维帽内平滑肌细胞增加;同时改善血液流变学指标,减少血栓形成,从而防治支架置入术后血管再狭窄。
  脑心通抗炎、保护血管内皮作用研究:
  山东省立医院董波博士等专家观察研究证实:脑心通可显著降低主动脉血管壁MCP-1基因的表达,说明脑心通具有抗AS炎症作用。同时,脑心通通过减少LOX-1的基因及蛋白表达而具有保护血管内皮功能的作用。
  脑心通可降低实验性AS兔血管LOX-1受体基因的表达,在脑心通治疗组中,其血管内膜LOX-1蛋白的表达呈弱阳性表达,而高脂组血管内膜LOX-1蛋白的表达较强,提示脑心通治疗亦减少了LOX-1蛋白的表达。以上研究表明,脑心通通过减少LOX-1的基因及蛋白表达而具有保护血管内皮功能的作用。脑心通通过下调MCP-1的基因表达水平,从而减少巨噬细胞进入内膜的数量,减少了泡沫细胞的形成,这对动脉粥样化病变的发生和发展起预防和治疗作用。
  脑心通稳定易损斑块作用研究:
  齐鲁医院赵玉霞教授等专家研究证明:脑心通胶囊能下调MMP9和TIMP1在病变血管组织中的蛋白和mRNA的表达,其下调幅度和目前公认的他汀类调脂类药相比无显著差异;研究结果证明,脑心通胶囊通过下调基质金属蛋白酶及其抑制剂组织内的表达增加斑块的稳定性,延缓AS斑块的进展,减少急性心血管事件的发生。
  动脉粥样硬化的形成过程也是细胞外基质重构的过程,基质金属蛋白酶在血管内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞及泡沫细胞等都有表达,AS发生时,氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)、局部缺氧、细胞因子、瘦素等诱导内皮细胞分泌MMP9降解基底膜,从而有利于单核细胞入侵,加速OX-LDL渗透,促进AS斑块的形成。TIMPs作为MMPs的抑制剂,其水平随MMPs的变化而变化,故MMPs/TIMPs的动态平衡维持着血管的正常形态和功能。就临床危险程度而言,减小斑块的不稳定性比使斑块体积消退更为重要。因此,AS斑块的消退除应重视斑块体积的缩小外,更应注重斑块的质地变化,预防急性心血管临床事件的发生。
                 研究单位:■山东省立医院■齐鲁医院
  ■脑心通引领药物“脑心同治”——《脑心同治》专著出版发行
  今年9月,人民卫生出版社发行了一部名为《脑心同治》的医学专著。这本书提出了一个横跨心血管科与神经内科的学术理论——“脑心同治”,系统论述了心血管病与脑血管病的共同发病机制、共同治疗策略,以及心脑血管学科最新的国际防治进展,是一部集临床实用价值与学术性为一体的医学专著。
  这本书的书名“脑心同治”由国家卫生部原部长钱信忠老先生题字。中国中医科学院名誉院长、工程院院士王永炎教授高度评价“脑心同治”的理论创新,并为《脑心同治》专著作序,评价“步长赵先生,出身西医,认真研读中医中药,于中成新药开发与推广多所奉献,其潜心梳理、继承创新脑心同治之说,传播辐射,为启迪后学做了有益的工作,真可谓难能可贵,值得我们学习”。
  中华医学会心血管分会主任委员、中国医科院阜外心血管病医院院长高润霖教授,中华医学会心血管分会副主任委员、同济医学院院长胡大一教授均认同“脑心同治”理论,对赵步长教授联合国内心脑学科的知名专家一起编著《脑心同治》专著表示敬佩,并肯定《脑心同治》专著的医学价值和对临床的指导意义。
  今年9月17日“脑心同治”国际学术会议北京站活动如期举行。会上,我国著名心血管专家顾复生教授说:《脑心同治》一书的出版发行,标志着两大系统更深入的合作时期已经来临,并呼吁全体心脑血管医生、专家多沟通、多联系、多协作,共同防治心脑血管疾病对人类的损害。
  “脑心同治”理论已经被临床广泛认可,越来越多的临床工作者开始关注心脑联防共治。基于这种需求,国家推出中成药“卒中单元”医生继续教育项目,系统介绍“脑心同治”在临床工作中的应用。步长脑心通、丹红注射液作为经典的“脑心同治”代表药物被纳入“卒中单元”教育项目。
   (黑子)
  图为《脑心同治》主编赵步长(前排右一)教授在发行现场签名。

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