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中国科学家发现导致抑郁症的关键蛋白

来源:新华社 作者: 2013-9-1
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摘要: 中国科学家29日在美国《科学》杂志上发表报告说,大脑中传递奖赏信息的核心区域“外侧缰核”的一种蛋白可能是导致抑郁症的决定因素,以此蛋白为标靶或可开发出新的抑郁症疗法。抑郁症已成为现代社会最严重的精神疾病之一,但人们对于抑郁症的成因一直没有明确的认识。近年来,大脑中传递奖赏信......



    中国科学家29日在美国《科学》杂志上发表报告说,大脑中传递奖赏信息的核心区域“外侧缰核”的一种蛋白可能是导致抑郁症的决定因素,以此蛋白为标靶或可开发出新的抑郁症疗法。

  抑郁症已成为现代社会最严重的精神疾病之一,但人们对于抑郁症的成因一直没有明确的认识。近年来,大脑中传递奖赏信息的核心区域“外侧缰核”被认为是参与抑郁症形成的关键脑区。研究表明,抑郁状态下脑部这一区域表现过度活跃。

  为了解“外侧缰核”的分子机制,中科院上海生命科学研究院的研究人员利用定量蛋白分析技术,对正常与天生抑郁的大鼠进行了对比研究。研究发现,与正常大鼠相比,一种名为“βCaMKII”的蛋白在先天抑郁大鼠脑中的含量高出近一倍。进一步研究发现,通过基因操作提高正常大鼠“外侧缰核”中“βCaMKII”蛋白含量后,正常大鼠也会出现典型的抑郁症状。

  当研究人员给先天抑郁大鼠使用抗抑郁药物后,其抑郁症状明显改善,“βCaMKII”蛋白在“外侧缰核”的含量也相应降低。而通过技术操作让先天抑郁大鼠大脑的这种蛋白含量降低,各种先天的抑郁症状都得到明显改善。

  这项研究首次确定了“外侧缰核”内的“βCaMKII”蛋白是导致缰核过度活跃和抑郁症形成的关键物质,为抑郁症的基因治疗提供了新的靶点。

  研究负责人胡海岚教授在接受新华社记者采访时说,他们将进一步研究该蛋白在抑郁发病过程中的机制,以及抗抑郁药物如何影响其含量水平。

  东方网8月31日消息:如果没有得到期望中的奖赏,不管是人、猴子还是老鼠,都会失望或沮丧。科学家最近发现,脑内“失望分子”βCaMKII在此中起着关键作用。昨天出版的美国《科学》杂志发表了中科院上海生科院神经科学研究所胡海岚课题组的这一新发现。

  βCaMKII是调节神经中钙活动的重要蛋白,在大脑中随处可见。不过,当它出现在大脑中一个名为“缰核”部位时,就会充当起“失望使者”,将忧郁、绝望等“负能量”传遍整个大脑。如果它的表达水平异常增高,则会使人或老鼠笼罩在抑郁的阴影下,天长日久,便会导致大脑神经细胞的病变,甚至使人产生自杀倾向。

  胡海岚介绍,缰核是大脑的一个重要组成部分,分内外侧两部分,它位于大脑皮层下、脑的中轴线附近,联系着分泌多巴胺、五羟色胺等“快乐激素”的相关脑区。通过基因组筛查,科学家发现外侧缰核中的βCaMKII可能与抑郁症有关,开始深入研究它的行为。

  经过一系列精心设计的实验,科学家发现,缰核内的βCaMKII一旦增多,就会启动一系列细胞分子水平的变化,最终抑制奖赏相关脑区“快乐激素”的产生。进一步实验发现,当人为让大鼠缰核中的βCaMKII增多时,大鼠就会表现出显著的抑郁症状——原本大鼠爱喝糖水,但此时居然对糖水失去了兴趣;溺水时,大鼠也更容易陷入绝望而放弃游泳自救。反之,当人为降低大鼠缰核中的βCaMKII时,即使天生抑郁的老鼠也会变得“乐天”起来。

  论文第一作者、神经所博士生李坤说,人与大鼠的βCaMKII同源性达到93%,这个分子很可能也是人类罹患抑郁症的关键之一。

  “以前,人们认为‘快乐激素’决定了人是否会得抑郁症,很多药物也就此研发,”胡海岚说,“但由于那些‘激素’作用广泛,抗抑郁药物副作用巨大。然而‘失望分子’只在缰核外侧起作用,如能研发出具有针对性的药物,将可使抗抑郁药物更安全有效。”《科学》杂志的一位审稿人认为,全球目前约有1亿人饱受抑郁症的困扰,这一发现具有非常广阔的潜在应用前景。

沪上科学家在脑内找到一种“抑郁分子”,为抑郁症的基因治疗提供了新的靶点。昨天,国际著名期刊《科学》刊登了中科院上海生科院神经所有关抑郁症分子机制的新发现。审稿人分别评价称,“这是一项非常令人信服、具有创新性的研究”;“这个研究主题具有足够广泛的意义,适合在《科学》杂志上发表”。

  当今社会,抑郁症发病率日渐走高,成为影响人类生活最严重的精神疾病之一,但人们对于抑郁症的成因一直没有明确认识。学术界最新观点认为,抑郁症主要是大脑在响应外界刺激,比如感受压力时,由于某些分子细胞水平的病理性变化,引发大脑特定环路的神经活动发生不良变化。 下转6版(上接第1版)

  近年来,大脑中的 “外侧缰核(LHb)”部分,被认为是参与抑郁症形成的关键脑区。神经影像学研究以及抑郁症动物模型研究都表明,当大脑处于抑郁状态下,缰核脑区却表现出过度活跃。这一现象背后的分子机制,对进一步认识和治疗抑郁症有着非常重要的意义。

  在研究中,胡海岚研究组的博士生李坤和周涛利用定量蛋白质分析,通过比较正常和抑郁大鼠的缰核,发现了一种名为“βCaMKII”的蛋白分子,其分子表达水平在抑郁大鼠身上明显增多。而对天生抑郁的模型动物给予抗抑郁药物,这些动物的抑郁症状明显改善,“βCaMKII”在外侧缰核的含量也相应降低了。

  为进一步明确这种“抑郁分子”的表达水平与抑郁症状的关系,研究组又通过基因操作,在外侧缰核内“定向”调高“抑郁分子”的表达水平,结果发现经历这种基因操作的动物,都会产生典型的抑郁症状。更有意思的是,当他们在天生抑郁大鼠的外侧缰核中特异性地调低“抑郁分子”表达水平,各种先天的抑郁症状也都明显好转。

  专家认为,这项研究首次确定了“βCaMKII”分子是导致外侧缰核过度兴奋和抑郁症发生的关键分子,揭示出新的抑郁症发病机理。同时,“抑郁分子”也成为抑郁症基因治疗的新型靶点,可进一步开发疗法。

 8月30日,国际著名期刊《科学》发表了中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所胡海岚研究组有关抑郁症分子机制的新发现。

 

审稿专家认为,整体来说,这是一个非常令人信服,具有创新性的研究。它揭示了CaMKIIb在抑郁症模型中,介导外侧缰核可塑性的重要功能。我觉得这项研究不仅具有广泛的科学意义,而且在阐明这个蛋白如何参与抑郁行为表型中,做出了卓越的工作。

 

在现代社会中,抑郁症的发病率越来越普遍,并且成为影响人类生活最严重的精神疾病之一,但人们对于抑郁症的成因一直没有明确的认识。学术界最新的观点认为抑郁症的成因主要是大脑在响应外界刺激比如压力时因为某些分子及细胞水平的病理性可塑性变化,最终导致大脑特定环路的神经活动发生了改变。近年来,外侧缰核(LHb),作为介导从前脑向中脑腹侧被盖区(VTA)等奖赏相关脑区传递信息的核心枢纽,被认为是参与抑郁症形成的关键脑区。神经影像学以及抑郁动物模型中的研究表明,在抑郁状态下缰核脑区表现出过度活跃。对于这一现象背后分子机制的研究对进一步认识以及治疗抑郁症有着非常重要的意义。

 

在研究员胡海岚指导下,博士生李坤和周涛等利用定量蛋白质分析,通过比较正常和抑郁大鼠的缰核,发现钙/钙调蛋白激酶II家族中的成员βCaMKII分子的表达水平在多种抑郁动物模型的外侧缰核中明显增多;而在天生抑郁的动物中,给予类似于抑郁病人的抗抑郁药物治疗后,动物的抑郁症状明显改善,此时βCaMKII在外侧缰核的含量也相应降低。为了进一步明确βCaMKII的表达水平与抑郁症状的关系,他们通过基因操作在外侧缰核提高 βCaMKII的表达水平,发现经历这种基因操作的动物,都会产生典型的抑郁症状,例如无法体会快乐,对逆境产生绝望等。更有意思的是,当他们利用RNA干扰技术,在天生抑郁大鼠的外侧缰核脑中特异性地降低βCaMKII的表达水平时,各种先天的抑郁症状都得到明显的好转。而在外侧缰核进行的电生理记录显示过表达βCaMKII后,外侧缰核神经元的电活动也明显增强。这项研究提示了一种新的抑郁症分子机制,即在外侧缰核神经元中βCaMKII的增加会导致缰核过度兴奋,从而增强了对其下游相关脑区诸如腹侧被盖区VTA与中缝背核DR的抑制,最终导致了快感缺失与行为绝望的核心抑郁症状。该研究工作首次确定了外侧缰核内的βCaMKII分子是导致缰核过度兴奋和抑郁症发生的关键分子,揭示了新的抑郁症发病机理,并为抑郁症的基因治疗提供了新的靶点。

 

据悉,该项研究工作其他合作者还包括廖鲁剑,Catherine Wong,杨忠飞,Fritz Henn,Roberto Malinow和John Yates。并得到科技部973项目,中国科学院先导计划,中国科学院百人计划,神经科学国家重点实验室,国家杰出青年基金以及上海市浦江人才计划等资助。


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