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清华大学颜宁Cell Res发表新研究成果

来源:生物通 作者: 2015-3-19
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摘要: 来自清华大学、约翰霍普金斯大学医学院的研究人员报告称,他们重构出了裂殖酵母SREBP裂解激活蛋白(SREBPcleavage-activatingprotein,SCAP)WD40结构域的晶体结构,通过分析这一结构揭示出了固醇调节元件结合蛋白(SREBP)识别的分子基础。相关论文发表在3月13日的《细胞研究》(CellResearch)杂志上。清华大学的颜宁(N......


来自清华大学、约翰霍普金斯大学医学院的研究人员报告称,他们重构出了裂殖酵母SREBP裂解激活蛋白(SREBP cleavage-activating protein,SCAP) WD40结构域的晶体结构,通过分析这一结构揭示出了固醇调节元件结合蛋白(SREBP)识别的分子基础。相关论文发表在3月13日的《细胞研究》(Cell Research)杂志上。

清华大学的颜宁(Nieng Yan)教授和约翰霍普金斯大学医学院的Peter Espenshade是这篇论文的共同通讯作者。2007年作为普林斯顿大学博士的颜宁受聘于清华大学医学院,成为清华最年轻的教授、博士生导师。在回国的几年间,颜宁教授研究组主要聚焦于膜蛋白、胆固醇代谢调控通路相关因子的结构生物学研究,在Science、Nature、Cell等杂志上发表多篇重要的论文,并荣获了中国青年女科学家奖、HHMI国际青年科学家奖等奖励。

SREBPs通过控制胆固醇、脂肪酸和甘油三酯的合成在脂质代谢中发挥关键作用。此外,越来越多的证据表明SREBPs在糖尿病、免疫反应和癌症中扮演着重要角色。SREBPs是一种核转录因子,属于高度保守的“碱性螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链”转录因子家族。SREBP是内质网上的跨膜蛋白,其在内质网上合成前体后与SCAP形成复合物。

当固醇耗尽时,SCAP促进SREBPs从内质网易位至高尔基体,在那里S1P(site-1 protease)首先裂解SREBPs内质网膜腔内部分生成一个中间体,这一中间体的N-端转录因子仍然与膜相连,C-端片段则连接SCAP。S2P进一步裂解N-端中间体,将转录因子从膜上释放出来。SCAP从高尔基体回收至内质网。SREBP C-端片段被认为是通过一种未知的机制与结合SCAP分离。随后SCAP结合新合成的SREBP前体进行又一轮的SREBP转运和裂解。

在裂殖酵母中也存在于SREBP信号通路,低氧可激活酵母中的SREBP促进低氧适应。Sre1和Scp1分别是哺乳动物SREBP和SCAP的酵母直系同源物。哺乳动物和裂殖酵母的SCAP蛋白都是由包含8个跨膜螺旋(TM)的氨基末端结构域和羧基(C)端WD40结构域构成。SCAP是通过胞质WD40结构域与SREBPs的C-端调节域互作实现护送SREBP的功能。

在这篇文章中,研究人员报告称在体外重构出了Sre1 C-端结构域与Scp1复合物, 以及Scp1的WD40结构域的晶体结构,分辨率达到2.1 Å。这一结构揭示出了一个八叶β-螺旋桨(eight-bladed β-propeller)部分,其显示出与经典WD40重复序列结构域不同的一些独特特征。结构及生物化学特征分析鉴别出了与Sre1识别有关的两个Scp1元件。体内检测结果与这些结构和生物化学分析结果相一致。

这些研究为了解SREBP识别机制提供了一个框架,并进一步确定了SREBP和SCAP蛋白在裂殖酵母和高等生物中的功能特征。


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