人源一磷酸腺苷激活蛋白激酶催化亚基自抑制机制研究

        一磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK）是新发现的调节体内糖代谢和脂代谢紊乱并维持其平衡的一类Ser/Thr蛋白激酶,  在体内糖代谢和脂代谢中发挥主导作用，是反映细胞内能量状态变化的感受器和代谢主开关。体内AMPK活化后在糖代谢、脂代谢中产生的有益效应，使之成为治疗II型糖尿病及肥胖症的一新的靶点。

          AMPK是一个由α催化亚基和β、γ调节亚基共同组成的异源三聚体蛋白激酶。已有文献报道，哺乳动物细胞内AMPKα催化亚基由于含有一个自抑制区域(α1:  313-392残基序列)几乎不具有活性，但是其具体的自抑制机制并不是很清楚。通过对人源AMPKα1催化亚基采用截短、缺失、定点突变及结构模拟等分子生物学方法发现：一段不同种属间保守的含有α螺旋的残基片段313-335对于α1催化亚基的自抑制活性起到很重要的作用，其中该自抑制片段内的Leu328残基与自抑制区外的Val298残基通过疏水相互作用来稳定催化亚基的自抑制活性构象。在COS7细胞内过表达V298G、L328Q或313-335自抑制区缺失突变的α1催化亚基后显著性地增强了胞内AMPK的下游底物乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的磷酸化水平；在人肝癌细胞HepG2内瞬时转染V298G、L328Q或313-335自抑制区缺失突变体后显著性地提高了葡萄糖吸收水平，些结果表明V298G、L328Q和自抑制区缺失突变的α1催化亚基在细胞内是具有持续活性的。

        以上结果已于2007年在J  Biol  Chem杂志上发表，为AMPK的自抑制机制提出的重要的理论假设和实验证据。该论文在相关领域引起关注，目前已被发表于Nature、Nat  Rev  Mol  Cell  Biol、EMBO  J、J  Biol  Chem、BBRC等6篇论文引用。