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Nature、Cell顶级杂志:健康饮食与长寿机制

来源:生物通 作者: 2012-7-1
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摘要: 了解低卡路里摄取延缓衰老的机制可能彻底改变我们治疗年龄相关性疾病的方式。这样的治疗其中一个潜在的关键环节就是改善了干细胞的局部环境。在许多动物中降低卡路里的摄取,在不造成营养不良的情况下,可以延长寿命及促进健康老龄化。尽管这些效应背后的机制仍然尚待确定,卡路里限制有可能,至少部分程度上通过维持干细......


了解低卡路里摄取延缓衰老的机制可能彻底改变我们治疗年龄相关性疾病的方式。这样的治疗其中一个潜在的关键环节就是改善了干细胞的局部环境。

在许多动物中降低卡路里的摄取,在不造成营养不良的情况下,可以延长寿命及促进健康老龄化。尽管这些效应背后的机制仍然尚待确定,卡路里限制有可能,至少部分程度上通过维持干细胞功能而发挥了作用。在最新一期(6月28)的《自然》(Nature)以及近期的《细胞干细胞》(Cell Stem Cell)杂志上,分别来自麻省总医院和哈佛大学医学院的Yilmaz等与哈佛大学干细胞研究所的Cerletti等阐明了卡路里限制如何能够影响成年小鼠长寿与健康的机制。尽管一篇论文聚焦的是肠组织,另一篇是肌肉,但两篇文章均得出了相同的结论:卡路里限制对于干细胞功能的有利影响均是通过改变干细胞细胞微环境而介导。

卡路里限制的一个核心作用因子就是蛋白质mTOR。在与其他蛋白结合后,mTOR形成了两种复合物称为mTORC1 和mTORC2。mTORC1复合物在调控多种细胞功能,包括mRNA翻译成蛋白质、线粒体活性和自噬的信号通路中起作用。卡路里限制抑制了mTORC1的活性,在酵母、线虫、果蝇和小鼠中实验性抑制mTORC1信号均可导致寿命延长。mTORC1抑制剂雷帕霉素(Rapamycin)也可促进包括中年小鼠在内的几种生物体长寿。这些研究发现使得研究人员猜测雷帕霉素有可能模拟了卡路里限制,减慢人类年龄相关疾病的进展。

在Nature文章中,Yilmaz等提供了令人信服的证据表明卡路里限制维持肠道干细胞(ISCs)是mTORC1信号减少的直接结果。有趣的是,肠道干细胞中的mTORC1信号似乎并非是最重要的。相反,饮食干预抑制了邻近的特化细胞潘氏细胞(Paneth cell)中的mTORC1信号;这导致了局部微环境改变,改善了肠道干细胞功能,促使肠道干细胞与潘氏细胞的数量均增加。

当作者们分别将从卡路里限制的动物和非限制动物处获得肠道干细胞与潘氏细胞一起培养时,发现卡路里限制的动物的肠道干细胞更有可能形成类器官(一种包含干细胞和肠上皮组织其他典型细胞类型的“小型”器官)。研究人员进一步证实mTORC1介导的对Bst1基因(编码一种促骨髓细胞增殖蛋白)的调控是这些效应的必要条件。此外,卡路里限制还促进了潘氏细胞中Bst1的表达。

采用相似的方法,Cerletti等发现卡路里限制提高了年轻小鼠和老龄小鼠骨骼肌干细胞的数量和再生潜力。相比于对照组小鼠,接受三个月卡路里限制饮食的小鼠每个肌纤维均有更多的骨骼肌干细胞。并且,治疗小鼠的骨骼肌干细胞在移植到未处理的动物损伤肌肉中后增强了再生能力。因此,卡路里限制似乎至少直接对骨骼肌干细胞功能施加了一些影响。这样的效应可能是通过改变线粒体活性介导。线粒体利用氧来生成能量,作者们观察到来自卡路里限制小鼠的骨骼肌干细胞具有更多的线粒体和更高的耗氧率。

与Yilmaz和同事们对肠道干细胞观察的结果相似,卡路里限制还通过促进了更有利的干细胞环境间接地影响了骨骼肌干细胞的功能。将来自对照小鼠的骨骼肌干细胞移植到卡路里限制的小鼠体内时显示出增强的肌肉移植证实了这一点。Cerletti等认为炎症抑制(卡路里限制的一个标志)有可能是使骨骼肌干细胞能够有效再生损伤组织的关键。尽管作者们没有测试这一假说,mTORC1(众所周知调节炎症)活性减少还可能是卡路里限制后骨骼肌干细胞功能增强的基础。

两者合计,两项研究表明在多个组织中维持和促进了干细胞功能是卡路里限制延缓衰老侵蚀的途径之一。这些研究还表明短期卡路里限制或禁食,或是利用诸如雷帕霉素等化合物靶向mTORC1,都可能增强干细胞治疗的效应。

两项新研究均强调了干细胞微环境在干细胞对卡路里限制反应中起至关重要的作用。并且支持这一假说即适当地调控mTORC1信号有可能对于衰老过程中维持干细胞功能至关重要。

(生物通:何嫱)


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