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血液干细胞基因突变给肿瘤治疗带来启示

来源:教育部科技发展中心 作者: 2006-12-21
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摘要: 美国圣地亚哥加利福利亚大学(UCSD)Moores肿瘤研究中心以及斯坦福大学医学院干细胞生物学与再生医学研究所和综合性肿瘤研究中心的科学家们已经证实:对患有称之为真性红细胞增多症(PV)的血液病患者而言,机体血液干细胞均存在一个基因突变。该研究发现预示着,如在干细胞水平,研发出一种特异性抑制剂来干扰诱发疾病......


美国圣地亚哥加利福利亚大学(UCSD)Moores肿瘤研究中心以及斯坦福大学医学院干细胞生物学与再生医学研究所和综合性肿瘤研究中心的科学家们已经证实:对患有称之为真性红细胞增多症(PV)的血液病患者而言,机体血液干细胞均存在一个基因突变。该研究发现预示着,如在干细胞水平,研发出一种特异性抑制剂来干扰诱发疾病产生的途径,对诱发癌症类疾病的治疗将会有所改善。

据发表在四月3号至7号早期在线版《美国科学院院刊》杂志的一项研究报道,对于PV症患者―患者体内会产生过多的红细胞,从而导致急性白血病的发生―在其血液干细胞内会表达一个突变的基因,血细胞因这一突变的基因而变得结构及功能特异化。科学家们发现,JAK2信号通路中的一个突变基因使得血细胞绕过红细胞正常产生的调控机制,该机制涉及促红细胞生成素(EPO)与血细胞相应受体结合,从而发挥红细胞正常产生的调控功能。由于这种调控机制的内在缺陷,导致了机体骨髓产生过多的红细胞。

“该发现非常重要,倘若找到一种直接针对JAK2突变体等位基因抑制剂,我们就能专一性抑制疾病发生基因,而不影响正常干细胞的分化。这样患者就仍能产生正常红细胞,血小板以及白细胞了。”  这篇研究论文的第一作者,UCSD  Moores肿瘤研究中心医学助理教授兼干细胞研究主任Catriona  H.M.  Jamieson博士这样认为。

Jamieson继续说道:“  机体是非常经济的,存在着一些主要的信号通路,这些信号通路对细胞及组织再生至关重要。然而这类信号通路同样被肿瘤细胞利用,肿瘤细胞破坏正常信号通路过程来为自己不当的行为目的服务。这一突变基因的发现意味着我们可以期待利用全身性抑制手段来阻断这些非正常信号通路,同时又不影响正常血细胞的产生过程。”

虽然,在美国每年约有10000到15000人确诊患有真性红细胞增多症,但是其患病率很高,这意味着病人将长期患有这种血液病。该病主要临床后果是血栓的形成,部分原因是由于血液的粘滞度增高所致。PV还可导致骨髓瘢痕化和急性白血病发生。目前,临床上主要通过静脉切开术(放血术)或低剂量给药化疗方法来治疗此类患者。这篇研究论文的共作者,斯坦福大学医学院医学助理教授Jason  Gotlib博士认为,“现在我们认为在抗击某些类型的血细胞肿瘤中遇到的困难或挑战,部分是由于对目前治疗方法具有抵抗能力的白血病干细胞库的建立问题。在PV患者体内发现的JAK2基因突变将是研究开发针对疾病发生最早期细胞类群疗法迈出的重要一步。”该研究还将通过鉴定显性癌基因和诱发疾病信号通路,来为有些患者患白血病或其它恶性肿瘤,而其他患者则不然的疑问提供更多启示。“它将告诉我们更多关于癌症及其发生进程的知识。”Jamieson补充道。

接下来,所要观察的是这一信号通路中干细胞的其它功能是如何受到影响的――诸如干细胞自我更新,存活和增殖能力等等,并将这一体外研究应用于小鼠模型。使用当地制药公司研发的特异性抑制剂,UCSD与斯坦福的研究者们计划在不久将来开展临床试验,并且正与哈佛大学,梅奥诊所以及休斯顿Anderson博士肿瘤研究中心的同仁们一起合作加快开展临床试验。

这项研究的主要研究者是干细胞生物学与再生医学研究所主任Irving  L.  Weissman博士和斯坦福大学肿瘤临床研究教授D.K.  Ludwig博士。其他参与研究人员还包括来自斯坦福大学的Mark  P.  Chao,  Carol  Jones,  Marla  Lay,  M.  Rajan  Mariappan,  James  L.  Zehnder和Transgenomic,以及来自Inc.  Gaithersburg,  MD公司的Jeffrey  A.  Durocher  和  Stan  L.  Lilleberg。

王杰译自:biologynews.net网站



        在最新一期的PNAS(Proceedings  of  the  National  Academy  of  Sciences)上,美国的研究人员报道了他们有关真性红血球增多症(Polycythemia  vera)的最新发现。

        真性红血球增多症是一种血液疾病,常与白血病有关。在这种疾病中,一些干细胞株发生异常增殖,造成骨髓的增生性病变。在美国,每年的真性红血球增多症患者约为10000到15000人,多发生在60岁左右的老年人,儿童时期则极为罕见。由于红血球增多,导致血液粘稠度增加、血流缓慢、微循环障碍、全身血管扩张充血。常见的症状有头痛眩晕、视力障碍、面色发红、眼结膜充血、血压增高、肝脾肿大和血管栓塞等症状。

        在这项新的研究中,研究人员发现JAK2信号途径中的突变会使细胞绕过身体调控红血球制造的机制——红血球生成素与其受体结合。

        研究发现,80%以上的真性红血球增多症患者的JAK2发生了突变。这种突变会永久性地使编码的酶一直处于制造状态,从而导致红血球数量过高。

        这项研究揭示出,靶向JAK2突变的等位基因的抑制剂可能抵抗这种罕见疾病,而不会抑制正常干细胞的分化,患者就可以继续制造正常的红血球、血小板和白血球。(生物通记者杨遥)

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