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新药研发中国第一人,鞠躬尽瘁只为宫颈癌疫苗

来源:艾美仕 作者: 2014-11-26

摘要: 众所周知,宫颈癌是由病毒感染而引发的癌症,是一种常见的女性癌症,发病率仅次于乳腺癌。每年,全世界约有50万女性被诊断为宫颈癌,其中25万多人死亡。早期,许多流行病学家指出,如早婚、多产及复杂的性关系都与宫颈癌的发生有关,因此逐步形成子宫颈癌是性传染病的观念。......



众所周知,宫颈癌是由病毒感染而引发的癌症,是一种常见的女性癌症,发病率仅次于乳腺癌。每年,全世界约有50万女性被诊断为宫颈癌,其中25万多人死亡。

早期,许多流行病学家指出,如早婚、多产及复杂的性关系都与宫颈癌的发生有关,因此逐步形成子宫颈癌是性传染病的观念。直到20世纪60年代,宫颈癌的病因研究仍围绕着淋病、梅毒、滴虫等病原体打转,没有突破。

1980年,德国科学家Zur Hausen证实,宫颈癌是由HPV感染所致。从理论上讲,既然某种疾病是病毒感染导致的,那么就可能发明一种针对这种疾病的疫苗。当真正的病毒侵犯时,免疫系统就可以用已有的抗体来对付这种病毒。

然而,HPV是一种特殊的小DNA病毒,不能单独进行繁殖,必须寄生在活细胞内。而且,当HPV在活细胞中繁殖时,它的基因会与细胞的基因产生融合。

因此,科学家们既没在实验室中成功培育出这种病毒,也没有获得过这种病毒的纯基因组。如果不能获得病毒,那么疫苗的研制就是空想。

科学家的友谊:苏格兰小伙巧遇“老三届”

1974年,毕业于爱丁堡大学医学院的苏格兰青年伊恩·弗雷泽,进入了当时非常着名的墨尔本沃尔特伊莱扎医学研究所,该研究所在免疫学领域拥有很高的声望。

弗雷泽研究了许多通过性传播的传染病。弗雷泽对HPV产生了特别的兴趣,他想知道这种病毒是如何导致宫颈癌的发生并希望能够生产一种疫苗来预防这一疾病,但是,如何找到HPV病毒依然是一道科学界难解的命题。

1989年,已经小有名望的弗雷泽到英国剑桥大学学术休假。在那里,他“幸运地”遇见了改变了他一生的人,这就是来自中国的青年科学家周健博士。周健博士与妻子孙小依都是温州医学院“文革”后的第一批毕业生。当时正在剑桥大学LionelCrawford教授的实验室工作。

而当时,弗雷泽正在跟着隔壁实验室的Margaret Stanley教授,吃惊于周健夫妇的勤奋,弗雷泽渐渐与周健夫妇成为了朋友,周健曾经称弗雷泽为有经济头脑的科学家。这并不奇怪,热情的弗雷泽曾经多次和周健谈起自己的伟大计划。

日后,功成名就的弗雷泽谈起这段往事时说:“我在剑桥大学的学术休假,并没有学到多少想学的干细胞知识,却幸运地遇见了周健。我们开始合作研究HPV并探讨研制疫苗的可能性,周健的贡献在病毒学,我的贡献在免疫学。”

但那时,两人在剑桥没有办法做太多事情,弗雷泽回国前,他热情邀请周健夫妇去澳洲工作。1990年,周健和孙小依带着儿子来到澳大利亚,夫妇俩在昆士兰大学的免疫实验室和弗雷泽共同研究HPV。

兄弟连心可断金,病毒“稻草人”问世

在澳大利亚,他们终于拥有了自己梦寐以求的科研条件和独立实验室。伟大梦想起航的第一步就是解决研制宫颈癌疫苗面临的最大问题——如何获得HPV。

分子生物学研究早已发现,HPV有70多种类型,但它们都具有相似的颗粒状结构:内核是导致疾病的病毒DNA,外表是一层有20个面的蛋白质“外壳”。

作为一名分子病毒学家,周健擅长克隆基因并在细胞中将它们表达出来,他试图通过重组DNA技术做出这种病毒的外壳。他的想法是要制造出外表类似HPV但内核不含病毒DNA的病毒样颗粒,这样的颗粒可以像“稻草人”一样让体内产生免疫反应,但又绝对安全。

但是,当他将这种技术用于HPV颗粒的制造时却遇到了极大的困难:这种病毒的基因很大,当时提取和克隆大基因非常不易,他们曾在6个月时间里一无所获。

一天夜里,周健夫妇散步时突然想到一个天才的想法:已经有表达和纯化了的L1、L2(HPV晚期蛋白、病毒壳膜的主要构成)蛋白,何不把这两个蛋白放在组织液里,看看它们能否合成病毒样颗粒。

照着周健的想法,一个月后,他们在电子显微镜下看到了难以置信的事实,HPV十分相似的颗粒产生了。大家拿着那张病毒颗粒的图片兴奋不已,因为他们知道,如果有某种东西可以制成疫苗,那么就应该是它。

作为一名资深的免疫学家,弗雷泽更关心的是疫苗和免疫学,他们还要去证实病毒样颗粒能够激发免疫反应。

两人的第一篇论文发表在1991年第185期的《病毒学》期刊上,论文中详细介绍了制造病毒样颗粒的实验细节,和制造病毒样颗粒可用于生物化学研究,并为疫苗的开发提供了一个安全的来源,HPV16型和18型对人体子宫颈的感染与宫颈癌发生密切相关。”

周健博士去世,泪水淹没疫苗问世前夜

在第一眼看到“病毒样颗粒”后,弗雷泽和周健最担心的问题来了:“病毒样颗粒”所产生的免疫反应是否足以让它制成疫苗。

经过多次失败后,科研团队决定使用HPV16作为目标,毕竟一般的宫颈癌因为HPV16的慢性感染而引起的。在克服了种种困难之后,在1993年,通过在酵母细胞中重组和表达衣壳蛋白L1,使其自动聚合成“病毒样颗粒”,并且这一颗粒在动物实验中被验证为有效。

有商业头脑的弗雷泽立刻和昆士兰大学一起去寻找有能力和有意愿的制药公司进行合作,但是,事情进展并不是非常顺利,很多制药公司对此都没有兴趣。

要么觉得这样一种疫苗未必能纳入国家免疫,对未来的回报没有把握;要么担心专利注册问题。更关键的问题,HPV有120多种亚型,而目前研发出来的预防HPV16的疫苗只能预防其中一种亚型,那么如果想做到更大比例的预防,患者得打好几十种疫苗,无论是从患者依从性,还是可行性上看,都是不可能的。

当时的美国默克公司(下称默沙东)最有远见,相信这所有问题都可以解决,毕竟默沙东公司在多价疫苗上有更多的经验。

随着默沙东的团队加入,“成药性”成为研发团队的关注重点,默沙东决定把宫颈癌疫苗做成多价疫苗,而实现最大程度的覆盖,他们选择HPV6、HPV16、HPV18、HPV11四个亚型来作为抗原,做成了四价疫苗,90%以上的患者感染的HPV病毒都会引起免疫反应。

1999年,当疫苗的第三期临床研究还在进行时,该疫苗的重要发明人之一的周健博士回中国进行学术访问,因过度疲劳意外去世。

但是,疫苗的研发并不会终止,同样少有人知晓的科学家赵孔南接过了这一重担,这位周健的温州同乡,成为实验室新的负责人,继续实验室在“宫颈癌”和“乳头瘤”方面的研究。

2006年,默克制药公司和葛兰素史克制药公司生产的两种宫颈癌疫苗面世,一年之内,包括美国、英国、加拿大和澳大利亚等在内的80个国家先后批准了这种疫苗的使用。澳大利亚是第一个批准这种疫苗使用的国家。

疫苗上市前一年,由于在宫颈癌疫苗发明中的杰出贡献,弗雷泽当选为“2006年度澳大利亚人”,这是一名澳大利亚公民所能获得的最高荣誉。弗雷泽在接受媒体采访时说:“我是如此的遗憾,周健不能在这里和我分享这份荣誉,他非常应该获得这一份殊荣,因为在这个疫苗的发明中,他的贡献和我一样多。”

重磅炸弹佳达修传奇至今

2006年,随着默沙东研发的佳达修的上市,轰轰烈烈的宣传攻势也随之展开,为了使得佳达修成为青年女性必备的疫苗。默沙东投入巨资,用电视媒体和平面广告使得大家认识到这一药物对于健康的重要性,在广告中,默沙东还聘请年轻女孩现身说法。

一上市,佳达修的销售额就突破了10亿美元。成为新一代重磅药。过去,人们总觉得疫苗是政府公共卫生事业的采购对象,只能靠薄利多销赢利,但现在默沙东的宫颈癌疫苗定价高,利润也不低,还得到了政府的大力支持,在美国20多个州,该疫苗成为强制性注射项目。

截至2014年2月,该疫苗已在132个国家和地区获批上市,接种超过1.44亿剂次。美国国立癌症研究所的研究报告显示,将佳达修用于未受HPV感染的女性可以再以后的四年内可以100%地防止这四种HPV亚型的感染和由感染引起的癌变,而且对于其他亚型的感染也有一定的预防作用。

除此之外,HPV疫苗的使用还大大地降低了HPV感染的检测、治疗、跟踪的大量医疗费用,其中包括活检和各种介入手术,免除了不必要的痛苦。

谈起默沙东在这个新药研发上的贡献,就是大大降低了HPV疫苗的生产成本,众所周知,多价疫苗的效果更好,但是生产技术也更加复杂,因此,默沙东的生产人员不断优化工艺,通过遗传工程,在酵母细胞中将HPV6、HPV16、HPV18、HPV11四个亚型的衣壳蛋白重组表达出来,并进行纯化变成病毒样颗粒,从而大大降低了疫苗的价格。

后记:英才尽瘁济苍生 谈起这个故事,最让人遗憾的就是周健的早逝,自古以来,天妒英才,很多时候,社会的进步并不是仅仅逐步积累的结果,恰恰是一些天才人物突破性的创新来改变的。

而天才的出现是喜剧,天才的早逝确实最大的悲剧。而周健的早逝使得第一位华人“重磅药物”发明人早早地离开了我们。这使得我们想起对“两弹一星”做出巨大贡献的科学家邓稼先,他们似乎有类似的命运。

至今,谈起宫颈癌疫苗佳达修,大家只是偶然提起周健夫妇,制药公司并没有兴趣去宣传一位死了的中国科学家。我们可以想象,如果他依然在世,那么科学院院士、大型制药公司顾问等头衔和荣誉必然属于他。

但是,命运恰恰没有给他这个机会,如今佳达修一直未能在中国获批,如果周健博士健在,对于他的祖国,至今没能用上这一疫苗,恐怕也会伤心吧。

人死如灯灭,至今依然对周健不能忘怀的,除了他的家人,就是他最好的朋友,一生事业的伙伴——弗雷泽,这位苏格兰人曾经发誓,要铭记周健,并让他的贡献为世人所知。

周健的早逝让弗雷泽认为自己还有一份特殊的责任:“中国是周健的祖国,宫颈癌也是中国面临的一个严重问题,我认为自己有责任确保中国和其他发展中国家的女性能获得我和周健合作发明的这种疫苗。”

如果没有周健,这位白人大爷估计不会这么关心中国,因为周建的关系,他多次来到中国,推动中国在HPV方面的科研工作。

而且他丝毫没有在周健死后把成果和荣誉据为己有的私心,无论到哪里,提起这一伟大的成就,他都不忘提起周健博士和她妻子的贡献。

2007年2月20日,昆士兰州州长宣布,智慧之州周健学者基金增加为3年75万澳美元,弗雷泽认为:周健学者基金的设立是澳大利亚政府对周健博士在世界第一个癌症疫苗研发中的重大贡献的首次正式承认。

后来,澳大利亚总理陆克文在周健的纪念文集中亲笔作序,向合作发明了世界上第一支预防宫颈癌疫苗的周健博士表示崇高敬意,称赞他“使全世界千百万妇女包括200万以上的澳大利亚妇女得以受益”。

这本文集的名字是极为中式的,叫做《英才济苍生》,确实,这位在“文革”的苦难岁月里走出来的中国科学家,为了攻克宫颈癌,奉献了自己光辉而短暂的一生而没有收获到什么身前身后名。

对于推广宫颈癌疫苗的使用,弗雷泽一直不遗余力,他说这是他和周健的梦想,争取在他这一代人在世时看到HPV因为疫苗的使用而像天花病毒一样永久被封存。


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