“他莫昔芬之父”折桂美国临床肿瘤学会年度大奖

作为试验性口服避孕药，选择性雌激素受体调节剂(SERM)在上世纪60年代研究伊始就似乎前途不妙，因为相关研究未取得成功。然而，从那以后，SERM作为乳腺癌治疗和化学预防用药却迎来了自己的阳光。现在，SERM和其他抗雌激素药物还可能增添新用途：使乳腺癌对雌激素敏感，并使雌激素用于乳腺癌三线治疗。些突破性成果的取得离不开V.  Craig  Jordan博士——美国临床肿瘤学会(ASCO)2008年会最高学术奖David  A.  Karnofsky纪念奖获得者。通过他的获奖演说，世人得以了解他对乳腺癌内分泌治疗研究的执着追求，以及在探索雌激素对乳腺癌“矛盾性”作用中做出的巨大贡献。

  

2008年5月31日到6月4日，第44届ASCO年会在美国第三大城市芝加哥举行。大会将最高学术奖项David  A.Karnofsky纪念奖授予肿瘤药理学家V.  Craig  Jordan博士，以表彰他在肿瘤转化性试验研究方面的卓越贡献。在领奖后，V.  Craig  Jordan博士现场发表了《雌激素对乳腺癌细胞促进和抑制作用的科学研究》精彩演说，近万名与会者心潮澎湃地分享了这一影响肿瘤治疗革命的学术大餐。

  

无心插柳  成就他莫昔芬

  

上世纪60年代，SERM被用作避孕药来研发。V.  Craig  Jordan博士正是相关研究的先驱者，他的博士论文《抗雌激素药物ICI  46474阻止胚胎植入小鼠模型的建立》记录了研究者的脚步。但随后进行的人体试验发现，该抗雌激素药物不但不是好的避孕药，反而还提高了人类受孕率。

  

然而，这些归于失败的临床研究，却让V.  Craig  Jordan博士发现ICI  46474可以与雌激素受体特异性结合，该药就是三苯氧胺(他莫昔芬)。V.  Craig  Jordan博士参与和见证了雌激素和他莫昔芬治疗乳腺癌的研究过程。他和同事们发现，一些合成非类固醇雌激素可以导致乳腺癌动物移植肿瘤缩小，并在临床试验中发现，大剂量雌激素可使一小部分乳腺癌的巨大肿瘤消退，但当时对其中的机制尚未明确。

  

此后，他莫昔芬作为第一种乳腺癌靶向治疗药物，在长期研究过程中被逐渐认知。随着研究的深入，人们逐渐发现其具有抑制乳腺癌生长、预防骨质疏松、降低血脂水平等作用。

  

再接再厉  聚焦雌激素作用“矛盾性”

  

在发现他莫昔芬可用于乳腺癌治疗之后，V.  Craig  Jordan博士进行的雌激素、抗雌激素耐药和再敏化研究再次让业界关注。他指出，乳腺癌内分泌治疗的耐药性仍是一大难题。在他莫昔芬治疗过程中，乳腺癌细胞生物学行为会发生两阶段改变。第一阶段是乳腺癌细胞对抗雌激素治疗药物敏感阶段，此时雌激素是乳腺癌细胞生长刺激因素。但随着时间延长，雌激素受体阳性的乳腺癌细胞逐渐对药物耐受，抗雌激素治疗药物也逐渐成为乳腺癌细胞生长的刺激因素。这时乳腺癌细胞逐渐形成对雌激素的超敏化，雌激素与乳腺癌细胞上的受体结合后会触发细胞凋亡，乳腺癌细胞的生物学行为进入第二阶段，即再敏化阶段。动物研究发现，在上述第二阶段，生理水平的雌激素就可以让较小的肿瘤消退，也可让较大肿瘤的肿瘤细胞对抗激素药物再度敏感。

  

基于以上研究结果，SERM或芳香化酶抑制剂长期治疗会使其抗肿瘤特性逐渐丧失，但同时形成了雌激素杀伤癌细胞的潜在时间窗。V.Craig  Jordan博士课题组正对此开展进一步的临床试验，以评价其临床价值。这项序贯应用抗雌激素药物、雌激素药物进行的临床研究正在进行中，入组患者均为既往对抗雌激素治疗有效、继而无效的转移性乳腺癌患者。入组患者先接受小剂量雌激素治疗，预计会有30%左右患者有效，研究者将对这些患者进行随诊观察，适时进行大剂量雌激素试验。研究者还将对筛选出的70%左右对小剂量雌激素无效的患者，进行维持乳腺癌细胞对雌激素敏感性的机制研究。

  

杰出贡献  激励后来者

  

“他莫昔芬之父”V.  Craig  Jordan博士对乳腺癌治疗、预防的科学贡献是无与伦比、值得仰慕的。正如ASCO特别奖项评选委员会前主席Temmpero博士获奖评述的那样，V.  Craig  Jordan博士“是一位科学领袖，一位真正的科学研究临床转化科学家，他的关于雌激素不可思议地刺激和抑制乳腺癌细胞生长、他莫昔芬预防乳腺癌发生的重要研究结果，改变了乳腺癌内分泌治疗的历史，也成就了科学家的事业辉煌。”Temmpero博士的评价，无疑给了我们这些肿瘤工作者多的思考。“他对事业的钟爱、热情和执着，时时感召着他的同事们，这里没有肤浅、没有功利，只有研究的非常非常深入和透彻。”

  

V.  Craig  Jordan，现任美国Fox  Chase癌症中心副主任。Jordan博士是证实他莫昔芬可有效预防乳腺癌的第一人，他一直致力于研发SERM。他的研究工作为他带来了无数荣誉，包括ASCO-美国癌症学会奖、通用汽车公司癌症研究基金会Charles  F.  Kettering奖、美国癌症学会荣誉奖章以及大英帝国军官勋章(OBE)。过去10年中，他是论文引用率最高的20位乳腺癌研究者之一。