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探索心中的奥秘:卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室

来源:北京大学医学部新闻中心 作者: 2012-6-21
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摘要: 作为国内第一个心血管重点实验室,挂靠在北京大学第三医院的卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室,在历任主任汤健教授、韩启德院士,以及现任主任高炜教授的带领下,经历了建设初期的以心血管活性多肽为重点的心血管疾病基础研究阶段,实验室平台建设、临床与基础科研紧密融合阶段,以及如今以冠心病及其并发症为重......


 

  作为国内第一个心血管重点实验室,挂靠在北京大学第三医院的卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室,在历任主任汤健教授、韩启德院士,以及现任主任高炜教授的带领下,经历了建设初期的以心血管活性多肽为重点的心血管疾病基础研究阶段,实验室平台建设、临床与基础科研紧密融合阶段,以及如今以冠心病及其并发症为重点的发病机制研究和转化医学研究的三个阶段,取得的多项研究成果得到国内外同行关注。

  二甲双胍 还能保护心脏

  1922年爱尔兰科学家将法国丁香中具有降血糖作用的成分二甲双胍首次合成成功,现在二甲双胍类药物已成为2型糖尿病一线治疗药物。二甲双胍类药物应用于糖尿病治疗50多年的循证医学证据表明,二甲双胍除了能够降低血糖,改善胰岛素抵抗之外, 还具有心血管保护作用,但其中的作用机制始终未知。

  一项多中心大规模的临床前瞻性研究(UKPDS 34)在随访了11年后发现,在各糖尿病治疗组糖化血红蛋白(HbA1c)均下降到相似水平的情况下,单独给予二甲双胍治疗,与磺脲类、胰岛素等传统降糖药物相比,糖尿病相关终点事件发生率降低了32%,心肌梗死风险下降了39%,全死因风险下降了36%。该研究提示二甲双胍降低大血管疾病发生风险是不能归因于其降血糖作用的。

  为了解二甲双胍的心脏保护机制,我们课题组借助主动脉缩窄手术的方法复制了压力过负荷的心肌肥厚小鼠模型。研究发现,长期给予二甲双胍干预,能显著抑制非糖尿病小鼠压力负荷模型的心肌肥厚程度,且这一效应不是通过降低血压来实现的。随后我们利用AMPKα2基因敲除小鼠研究,发现将AMPKα2基因敲除后,二甲双胍不再能够抑制压力负荷引起的心肌肥厚。证实二甲双胍是通过激活AMPK,进而抑制压力负荷引起的心肌mTOR和AKT的磷酸化,实现了对病理性心肌肥厚的抑制作用。

  点评:病理性左室肥厚是导致一系列严重心脏事件,如心律失常、心力衰竭和心脏猝死等的关键病理过程。这项发表在国际著名药理学期刊《中国药理学报》的研究显示,糖尿病治疗药物二甲双胍,还具有抑制心脏病理性重塑的重要药理作用,因而可能具有缓解左室肥厚的潜力。(张幼怡)

  高同型半胱氨酸血症促动脉粥样硬化早发

  动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病,我们研究室在国际上最先报道了高同型半胱氨酸血症(HHcy)通过血管和系统炎症免疫反应,可促进动脉粥样硬化的提前发病。研究显示,一方面HHcy通过自身氧化直接刺激T和B淋巴细胞激活和增殖,影响T细胞不同亚群或T细胞和B细胞间的动态平衡和相互作用,引起单核细胞对炎症刺激的高反应性。另一方面,基于体内存在的网络调控,HHcy还可导致脂肪组织胰岛素抵抗、血管重塑的发生,并引起局部炎症反应等。此外,该课题组证实对伴随有HHcy的冠心病患者给予小剂量叶酸治疗,具有减缓动脉粥样硬化发生和发展的效果。

  点评:心血管疾病是威胁人类健康的主要疾病,其病理基础是动脉粥样硬化。近年来流行病学调查表明,HHcy是心血管疾病发病的一个新的独立危险因子。亚洲人HHcy发病率明显高于欧洲人,但目前对其致动脉粥样硬化的机制尚不完全清楚。针对HHcy冠心病患者寻找有效治疗措施,也是亟待解决的重要问题。

  与国际同类研究相比,上述研究着重从炎症免疫这个新的切入点进行研究,系列研究成果不仅为阐明HHcy致动脉粥样硬化的发生和发展提供了理论依据;同时与临床紧密结合,积极探讨防治动脉粥样硬化的新手段,最终为动脉粥样硬化的诊断和治疗提供了新途径,对指导防治高同型半胱氨酸血症引起的多种心脑血管并发症有重要的指导意义和潜在的应用价值。(王  宪)

  花生四烯酸 产生大影响的小分子

  生物体内除了大分子蛋白质以外,大量内源性小分子物质在人类生理和病理生理过程中也发挥着重要作用。其中,花生四烯酸就是对人类健康影响巨大且最具代表性的小分子物质之一。它在细胞内主要以磷脂化的形式存在于细胞膜内表面。当细胞受到刺激时释放至细胞浆中,分别经过环氧化酶(COXs)途径、脂氧酶(LOXs)途径和细胞色素 P450(CYP)途径三大代谢途径,产生上百种不同的生物活性小分子代谢产物。这些小分子代谢产物除参与细胞生长和分化、生殖和发育、体温及血压的维持等重要生理过程调节外,也在诸如炎症、疼痛、肿瘤高血压、动脉粥样硬化和糖尿病等一系列人类重大疾病的发生发展中发挥着极其重要的作用,因此花生四烯酸代谢通路已成为干预上述重大疾病的治疗靶点。

  我们实验室针对花生四烯酸及其代谢进行了研究,最终发现能降解EET的可溶性表氧化物水解酶(sEH)是血管紧张素Ⅱ引起高血压和心肌肥厚的关键分子,因而sEH抑制剂有望成为新的高血压治疗药物。

  点评:研究最深入、影响最深远的花生四烯酸的代谢产物包括前列腺素、白三烯、羟化代谢物和表氧化二十碳三烯酸(EET)等。例如,著名的药物阿司匹林就是针对 COXs 通路的非甾体类消炎药,1982 年诺贝尔生理学或医学奖即授予因为对 COXs 及前列腺素进行系列研究的三位科学家,因而这一领域的研究格外热门。sHE的功能研究和上述发现已在本领域引起了广泛关注。(朱  毅)

  游泳训练 能诱导心脏重塑

  心肌肥厚是心脏疾病发展过程中的一个重要病理过程,高血压病等多种因素均可引起心肌肥厚。单磷酸腺苷激活的蛋白激酶( AMPK)是调节能量代谢的关键酶,被称为“能量代谢感受器”。AMPK激活可以抑制大鼠心肌细胞的蛋白质合成,减轻心肌细胞肥大。

  我们分别对野生型和AMPK 2基因敲除小鼠进行游泳训练,两周后每日皮下注射异丙基肾上腺素并继续游泳训练两周,探讨运动康复抑制心脏重塑的机理。该研究结果显示,野生型小鼠游泳训练可以抑制异丙基肾上腺素诱导的心肌肥厚。而AMPK 2基因敲除小鼠则未能看到上述改变。进一步检测表明,游泳训练可以通过激活AMPK抑制mTOR/p70S6 kinase信号通路、CaMKⅡ信号通路以及氧化应激相关信号通路,从而抑制异丙基肾上腺素诱导的心脏重塑。

  点评:以往的研究表明,运动训练可以改善老年大鼠的心脏功能,促进心肌梗死后心脏血管再生和改善心室重构,而适当的运动训练也已应用于心脏病患者的康复治疗。上述研究对其机制进行了深入探讨,为运动训练的康复治疗提供了理论基础。

(来源:健康网)

编辑:玉洁


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