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微乳技术研究方兴未艾

来源:《中国医药报》 作者: 2006-9-21
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摘要: 近年来,作为给药系统之一的微乳技术的研究方兴未艾,而它在其它领域的应用也日益得到挖掘。本专题从配方研究、质量评价标准、实际应用等方面对微乳这一新型给药系统作了阐述。文章主要介绍了近年来国内药学工作者在微乳技术研究中取得的喜人进展,不仅详细介绍了其作为新的药物载体在多种......



  
  近年来,作为给药系统之一的微乳技术的研究方兴未艾,而它在其它领域的
应用也日益得到挖掘。本专题从配方研究、质量评价标准、实际应用等方面对微
乳这一新型给药系统作了阐述。文章主要介绍了近年来国内药学工作者在微乳技
术研究中取得的喜人进展,不仅详细介绍了其作为新的药物载体在多种药物(包
括化学药物和大量的中药)中的应用研究,更着重点评了其在中药提取或中药成
分分析中的应用前景,显示了微乳作为给药系统的多种优势,希望能给药学研究
者带来新的启示。
——编者按
             ■微乳给药兼具多重优势
  微乳作为新出现的给药系统之一,近年来被用于多种药物的制剂研究中。大
量的研究证明,微乳给药系统对于主药(包括多种天然药物)成分具有良好的增
溶作用,并能促进其吸收,提高生物利用度以及减少过敏反应等,显示了它作为
给药载体的多种良好优势。
  ◆对主药明显增溶
  研究人员观察了O/W型微乳对槲皮素的增溶作用。他们以三角相图法制备了
聚山梨酯80-乙醇-花生油-水的微乳体系,考察了微乳对槲皮素的增溶作用。结
果发现槲皮素在微乳中的溶解度为水中的50倍以上。
  在大黄复方液体喷雾剂的制备中,研究人员应用泊洛沙姆-108为乳化剂,乙
醇为助乳化剂,处方中的姜黄、金银花挥发油为油相,借助三元相图的研究手段
确定微乳配方,使复方中的挥发油形成微乳后稳定分散于制剂中。由此研究可以
看出,微乳增加了中药复方制剂中难溶性挥发油类药物的溶解度,提高了中药复
方液体制剂的稳定性。
  在对去甲斑蝥素(NCTD)微乳的制备和质量评价方法的研究中,科研人员根
据伪三元相图优选处方,分别考察微乳制剂的稳定性、形态和对NCTD的溶解性。
经气相色谱法测定,在油酸乙酯、水、微乳中NCTD的含量分别为8.03毫克/升、9
4.63毫克/升、183.8毫克/升,微乳能显著提高溶解性。已有的研究证明,喜树
碱具有抗癌作用,难溶于水,制成微乳后溶解量至少是水溶液中的23倍,含药量
达300毫克/升时室温下可保持30天,性质稳定。
  微乳在中药中应用方面的研究较少,且多数是应用中药提取的单体有效成分。
若能利用微乳技术可以同时增溶不同脂溶性药物的特点,制成新型中药复方微乳
给药系统,则有可能提高中药液体剂型的疗效和生物利用度,解决中药脂溶性成
分的溶解度问题,这对于中药制剂的现代化具有重要意义。
  ◆提高生物利用度
  国内学者曾经分别对自制和进口环孢素A(CyA)口服微乳浓缩液,采用高效
液相色谱法测定血药浓度,对其药动学和相对生物利用度进行了研究。结果表明:
两种制剂中CyA的药动学过程均符合口服吸收二室模型。自制CyA微乳浓缩液的相
对生物利用度为101.1%。经统计分析,两种制剂的药动学参数均无显著性差异(
P>0.05),也就是说,两种制剂具有生物等效性。
  研究人员制备了O/W型水飞蓟素微乳浓缩液,采用鼠在体小肠段回流实验,
紫外分光光度法测定药物浓度,在整个小肠、回肠、空肠、十二指肠以及结肠中
的吸收速率常数依次是每小时6.22×10-2,2.27×10-2,1.9×10-2,1.05×10-
2,0.43×10-2,将水飞蓟素增溶到聚氧乙烯油和卵磷脂-胆盐混合胶束中,在空
肠的吸收明显低于水飞蓟素微乳(P<0.01),且混合胶束对空肠黏膜有较强的
刺激性,显示了微乳作为水飞蓟素载体的优越性。
  以尼莫地平(NMP)为模型药物,对其微乳、自微乳、片剂3种制剂的生物利
用度进行比较研究。采用新西兰大白兔单次口饲NMP制剂(2毫克/千克),用HPLC
法测定血浆中NMP的浓度。结果在相同给药剂量条件下,自微乳和微乳的生物利
用度分别是片剂的1.41倍和4.86倍,且微乳是自微乳的3.45倍,说明微乳处方具
有较好的胃肠道促吸收作用(主要是表面活性剂的作用),同时证明了表面活性
剂促吸收作用与浓度有关,自微乳处方中的高浓度表面活性剂反而降低了药物的
吸收。这些说明,生物利用度从大到小依次为微乳、自微乳、片剂,且存在显著
性差异(P<0.01)。
  国内研究人员还对W/O型胰岛素微乳的口服吸收机制进行了探讨。他们把狗
十二指肠给予15IU/千克的胰岛素微乳(其中125Ⅰ-胰岛素浓度相当于150μCi/
千克),同位素示踪法测定其上腔静脉及下腔静脉血药浓度。结果表明:反映淋
巴转运的上腔静脉血药浓度峰值是反映门静脉吸收的下腔静脉血药浓度峰值的2.
55倍,说明胰岛素微乳口服吸收的主要途径为淋巴途径。
  研究人员制备低分子肝素纳米脂质体与微乳制剂,进行大鼠口服吸收后抗凝
效果的比较。结果低分子肝素纳米脂质体平均粒径为84.1纳米,包封率为23.6%,
微乳平均粒径52.8纳米;大鼠灌胃微乳及脂质体后,血液凝固时间显著延长。表
明纳米脂质体及微乳对低分子肝素大鼠口服吸收均有良好的促进作用,微乳效果
好于纳米脂质体。
  联苯双酯是我国学者在研究合成五味子丙素过程中发现的具有对多种化学性
肝损伤动物模型有保护作用的中间体,后开发成一种治疗肝炎的新药。国外研究
者将联苯双酯微乳前体与pH值为1.2的盐酸溶液混合后,粒径为284纳米,在两小
时内无明显变化,表明经胃肠给药后可较好地乳化分散,同时稳定性也较好。在
体内的试验表明,该微乳前体与联苯双酯的羧甲纤维纱钙溶液相比,生物利用度
提高了9.8倍。
  对布洛芬微乳的透皮吸收行为研究结果表明,表面活性剂用量对布洛芬微乳
的透皮能力有显著影响。总表面活性剂用量从60%降至36%,微乳B比C的渗透量增
加了7.5倍。其原因可能是在含表面活性剂量低的微乳中药物的热力学活性增加,
导致渗透能力增强;同时还表明布洛芬微乳的透皮机制可能是微乳有很高的药物
浓度,能起到药物储库的作用,可产生较高的浓度梯度,且微乳液滴粒径为纳米
级,促使了布洛芬透皮吸收。
  ◆增强药物靶向性
  为了研究NMP微乳在小鼠体内血、脑、肝等组织的分布并评价其靶向性,研
究人员将NMP微乳及其乙醇溶液、胶束溶液小鼠尾静脉给药,用HPLC法测定血浆、
脑及肝脏中NMP的浓度。结果NMP微乳组与乙醇溶液组、胶束溶液组相比,脑组织
中药物分布明显提高(P<0.05),血浆和肝脏中药物分布无显著性差异(P)0.
1),脑组织相对摄取率分别为2.54和2.51。这表明NMP微乳改变了药物在小鼠体
内的分布,具有一定的脑靶向性。
  国内研究人员考察了NCTD微乳的形态、粒径分布及生物安全性,研究NCTD微
乳及其注射液在小鼠体内的组织分布、药动力体外药效学。结果显示,制得的
NCTD微乳较NCTD溶液在小鼠体内的分布有明显不同,表现为:NCTD微乳具有较长
的血浆半衰期;NCTD微乳于静脉给药后0.5小时在肝脏中达到最大值,约为NCTD
溶液浓度的2.4倍;360小时NCTD微乳仍有4.8%,而NCTD注射剂仅剩0.9%;靶向效
率(re=1.62)、总靶向系数(Te=0.43)和相对分布效率(RTe=0.19)等靶向评
价指标均表明NCTD微乳具有较强的肝靶向性;NCTD微乳可明显减少NCTD在肾脏中
的分布。微乳制剂的体外细胞毒性实验结果表明,微乳对肝脏肿瘤细胞具有较强
的亲和性和靶向释药性,可提高抗癌药物的靶向效率。
  长春新碱是从抗癌中药长春花叶中提出的二聚吲哚类生物碱,临床治疗急性
淋巴细胞白血病、霍奇金及非霍奇金淋巴瘤有确切疗效,但由于具有较大的神经
系统毒性和局部刺激性,限制了其在临床上的应用。国内研究人员用PEG磷脂和
胆固醇作为表面活性剂,含维生素E的油酸溶液作为油相,制备了长春新碱微乳
注射液。结果其血浆的药时曲线下面积(AUC)明显高于游离长春新碱的血浆的
AUC,心、脾、肝的AUC明显低于游离长春新碱。t1/2α,t1/2β明显长于游离长
春新碱。肿瘤部位的AUC和肿瘤重量的抑制率均显著微乳有更强的抗肿瘤作用和
更低的毒性。此结果表明微乳是良好的肿瘤靶向转运的载体。
  ◆减少过敏反应
  某些药物的微乳化可使其原有的过敏反应减少,但对其机制却有待深入研究。
  紫杉醇注射剂在临床应用中常出现过敏反应,其中的增溶剂聚氧乙烯蓖麻油
是引起过敏反应的主要原因。研究人员用卵磷脂、泊洛沙姆188和CremophorEL制
备了紫杉醇微乳注射液。动物实验表明,猪对该微乳的过敏反应明显减轻。另外,
研究人员通过紫杉醇微乳对其急性过敏反应和大鼠体内的药动学进行考察。其急
性过敏试验显示:紫杉醇注射认在第1次给药后即出现豚鼠死亡,而自微乳组肌
内注射时无过敏反应症状出现,大剂量腹腔注射后少数出现大小便失禁和活动量
减少,其过敏反应的程度和死亡率明显低于紫杉醇注射剂。
            ■中药分离鉴定应用崭露头角
  在药学领域,微乳除了作为给药系统被深入研究以外,在其他方面的应用也
崭露头角,并受到药学工作者的关注。例如,在中药和天然药物的提取和分离鉴
定方面,微乳可以在薄层层析定性分析中作为展开剂和提取中的溶剂,我国对此
领域的研究也取得一定的进展。
  目前,已有多项研究应用微乳作为薄层鉴定的展开剂,收到良好的分离效果。
研究人员对杜仲黄酮的微乳薄层色谱分离鉴定进行了研究。他们以十二烷基硫酸
钠-正丁醇-正庚烷-水微乳液作为展开剂,通过聚酰胺薄层色谱,研究了微乳液
类型对杜仲黄酮分辨率的影响。该研究选择含水量70%的微乳液作为展开剂,检
测灵敏度显著提高,分离效果理想。
  还有人研究了一种新的青梅中黄酮类组分微乳薄膜层析色谱分离鉴定方法:
以10%的甲酸调酸、含水量为70%的十二烷基硫酸钠-正丁醇-正庚烷-水微乳液为
展开剂,以芦丁为对照样品,利用聚酰胺薄膜层析色谱法使青梅黄酮化合物完全
分离。分离结果表明,乙酸乙酯组分分离得到5个斑点,氯仿组分分离得到4个斑
点,石油醚组分和环己烷组分各分离得到1个斑点。与用正丁醇-乙酸水为展开剂
的常规层析方法相比,微乳薄膜层析法的检测灵敏度更高,分离效果更好。
  研究人员还通过建立银杏叶提取液及注射剂的微乳薄层色谱分析法,认为银
杏叶的微乳薄层色谱分离度好,能提供较多的化学信息,能反映银杏叶原料与制
剂间的关系,方法稳定,可作为银杏叶注射剂质量控制中指纹图谱建立的参考方
法。
  中药复方制剂的薄层鉴定实验是质量控制中非常重要的手段之一,应进一步
总结微乳可应用的范围和效果,不但可以节约有机溶剂的使用,对提高分离效果
和保护环境都非常有益。
  此外,为了提高超临界CO2流体的溶解度,扩大其在中药有效成分萃取方面
的应用,科研人员将微乳液引入超临界CO2萃取工艺中,结果表明:超临界CO2微
乳液用于天然产物的萃取有较好的前景。研究表明,用超临界CO2从苦参中萃取
苦参总碱时加入表面活性剂聚山梨酯或司盘以及助表面活性剂正丁醇,苦参总碱
的收率提高了70%。
  由于中药制剂采用中药饮片为原料,在制剂的加工过程中有效成分或有效部
位的提取工艺是否合理将直接关系到药物,是整个制剂工艺中的重要步骤之一。
如能采用微乳作为提取溶剂,则有可能在不使用有机溶媒的同时提高有效物质的
提取率,达到提高疗效、节约能源、提高效率的目的。但中药成分复杂,多数药
效成分和作用机制不明,以微乳作为溶剂提取是否可行尚需经过大量实验证实。
          ■微乳给药系统质量评价尚待标准化
  微乳给药系统有口服、注射、透皮吸收等多种给药途径,其质量评价指标尚
无统一标准。目前的评价指标包括粒径的大小与分布、载药量、黏度、折射率、
澄清度、含量测定指标和稳定性等。近年来,我国的药剂学工作者也为微乳给药
系统的标准化做了大量的研究。
  我国的研究人员曾经对葛根素微乳口服液的质量评价方法进行探索。葛根素
是从中药葛根中提取出的异黄酮类化合物,在水中溶解度较低,口服生物利用度
较低。将葛根素制成微乳后,研究人员采用反相高效液相色谱法测定该制剂中葛
根素的含量,并对微乳的载药量、澄明度、稳定性进行评价。结果发现,载药量
为20毫克/毫升,平均粒径为68纳米。
  研究人员用中药有效部位丹参酮制备的微乳还采用了HPLC指纹图谱的方法作
为质量控制指标,建立了丹参酮微乳HPLC指纹图谱方法,标示出丹参酮微乳制剂
7个共有峰。这种方法简便、可靠、专属性强,为丹参酮微乳质量标准的制定提
供了理论依据。
  微乳的含量测定方法中应注意辅料的影响及是否需要破乳。在对5-氟尿嘧啶
(5-FU)微乳的含量测定方法进行研究中,研究人员发现,由于5-FU微乳含较大
量的乳化剂聚乙二醇辛基苯基醚和聚山梨酯80及油相亚油酸乙酯,体系稳定,采
用加热、盐析等方法不能破坏乳液。而采用先加入50%盐酸,80℃加热20分钟,
使微乳结构破坏,用乙醚、氯仿反复提取,在提取液265纳米波长处可以检测5-FU
的含量。此方法准确,可完全排除处方中其他组分对测定结果的干扰。
  研究人员在对环磷酰胺微乳的含量测定方法进行探索时,采用两种破乳剂AE
1910和2毫摩尔/升的盐酸溶液对环磷酰胺微乳进行破乳后,采用HPLC法测定微乳
中环磷酰胺的含量,样品前处理简单,结果准确,回收率和精密度均符合要求,
稳定性好。
          ■微乳配方研究须考虑综合因素
  微乳液的形成是一个自发过程,无需外加功,主要依靠体系中各成分之间的
匹配。微乳给药系统配方设计的关键是确定处方亲水亲油平衡值(HLB值),选
择适宜的表面活性剂、助表面活性剂及其比例,这依赖于通过试验绘制相图从而
获得微乳区。此外,作为药用微乳的配方组成,必须考虑所用辅料的安全性。
  ◆O/W型微乳配方研究
  对于此类型的微乳配方,国内的研究人员进行了积极的探索。在CyA微乳口
服液的制备方法及稳定性研究中,他们根据微乳的拟三元相图,筛选微乳(O/W
)的处方,以聚氧乙烯氢化蓖麻油作为表面活性剂,乙醇作为助表面活性剂,十
四酸异丙酯为油相,蒸馏水为水相考察不同的表面活性剂/醇质量比(Km)对微
乳形成区域的影响,选用Km=3∶1作为微乳的处方制备出了CyA微乳口服液。根据
美国药典配方,研究人员以三甘油辛/癸酸酯为油相,聚氧乙烯氢化蓖麻油为乳
化剂,无水乙醇和丙二醇为助乳化剂,制备了CyA微乳浓缩液。
  还有人以油酸作为油相、聚山梨酯80为表面活性剂、丙二醇为助表面活性剂,
制备了用于透皮给药的3%布洛芬微乳。结果发现,布洛芬的加入顺序对微乳的形
成无影响,但会影响微乳形成过程及微乳形成所需时间,表明布洛芬对微乳的形
成起了非常重要的作用,可能参与了微乳的形成。
  在制备O/W型鸦胆子油微乳研究中,科研人员选用辛癸酸三酰甘油(MCT)为
油相,大豆卵磷脂为表面活性剂,乙醇为助表面活性剂,在制备三元相图的基础
上,考察微乳的组分对微乳形成的影响。结果得出微乳最佳处方为MCT10%,鸦胆
子油10%,卵磷脂25%,乙醇25%,水30%。他们测得的平均粒径为44.3纳米,鸦胆
子油酸含量为8.97%。
  ◆W/O型微乳配方研究
  第二军医大学的研究人员以卵磷脂微乳为载体,制备利多卡因透皮给药系统。
用伪三元相图考察了W/O型微乳形成区域;测定微乳黏度,正交分析法筛选微乳
处方。结果发现:助表面活性剂的种类和Km对微乳形成区域有显著性影响,正丙
醇和异丙醇所形成的微乳区较大;低纯卵磷脂微乳形成区域较高纯卵磷脂大;醇
的种类对微乳的黏度均有显著的影响。
  研究人员选用油酸正丁酯和肉豆蔻酸异丙酯作为油相,聚山梨酯作为表面活
性剂,正丁醇和正戊醇作为静默表面活性剂,在制备三元相图的基础上,考察微
乳的组分对环磷酰胺微乳形成的影响。结果选用的组分中,聚山梨酯20-正戊醇-
肉豆蔻酸异丙酯系统以及聚山梨酯20-正丁醇-油酸正丁酯系统均符合口服微乳的
要求。
  研究人员对紫杉醇在不同油相中的溶解度进行了考察,结果以三辛酸甘油酯
-三丁酸甘油酯(1∶1)为油相,无水乙醇作为助乳化剂,利用乳剂的透光率与
乳剂粒子大小具有相关性,以透光率为指标,采用均匀设计实验对处方中油相、
助乳化剂、乳化剂等影响乳剂质量的因素进行优化。制备的紫杉醇自微乳经生理
氯化钠溶液稀释后形成稳定的W/O微乳,平均粒径为16纳米。
  研究人员采用聚乙二醇(PEG)、紫杉醇和PEG-DSPE的氯仿溶液在氮气流下
减压成膜,加入经水化超声处理的玉米油,进一步超声处理后,通过微流化器使
其微乳化。结果显示紫杉醇粒径50~100纳米,包封率大于99.2%,在兔体内绝对
生物利用度为:静注107.7%,口服22.4%。
□文/杨易
  ■相关链接:
  微乳(Microemulsion)是由油相、水相、乳化剂及助乳化剂在适当比例自
发形成的一种透明或半透明、低黏度、各向同性且热力学稳定的油水混合系统。
微乳液液滴可以是分散在水中的油溶胀粒子(O/W微乳液)也可以是分散在油中的
水溶胀粒子(W/O微乳液)或是一种无序的随机结构。微乳液是单一的球形液滴(
0.01微米),因此体系具有光学透明性.此时的液滴可以是O/W型,也可以是W/O型,
在中间区域,微乳液呈双连续结构。微乳液可以许多平衡的相态存在.
  目前,微乳的主要作用为药物载体,可用于口服液体制剂、经皮给药制剂、
眼用制剂和注射剂中。其主要具有以下几个优点:呈各向同性的透明液体,热力
学稳定,且可以过滤,易于制备和保存;可同时增溶不同脂溶性的药物;药物分
散性好,利于吸收,可提高药物的生物利用度;可延长水溶性药物的释放时间;
对于易水解的药物,采用油包水型微乳可起到保护作用;低黏度,注射时不会引
起疼痛。




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