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载脂蛋白A5的研究进展*

来源:中华医学研究 作者:李依阳(综述),尹瑞兴(审校)作者单位:国家自然科学基 2013-9-26
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摘要: 【关键词】 载脂蛋白A5 研究进 载脂蛋白(apolipoprotein, Apo)在脂质代谢中起重要作用,其结构与合成异常将影响血脂代谢,导致血脂谱异常和动脉粥样硬化性疾病。大部分研究发现,人类两个主要Apo基因簇分布于第11号和第19号染色体上,大量的研究已证实位于11q23-q24的Apo A1/C3/A4基因簇与人类血脂代谢存在密切关系......


【关键词】  载脂蛋白A5 研究进

 载脂蛋白(apolipoprotein, Apo)在脂质代谢中起重要作用,其结构与合成异常将影响血脂代谢,导致血脂谱异常和动脉粥样硬化性疾病。大部分研究发现,人类两个主要Apo基因簇分布于第11号和第19号染色体上,大量的研究已证实位于11q23-q24的Apo A1/C3/A4基因簇与人类血脂代谢存在密切关系。ApoA5是Apo家族中的新成员,2001年10月两个不同的研究小组在ApoA1/C3/A4基因簇中鉴定了另一个重要的Apo基因,命名为ApoA5(MIM 606368)[1,2]。自从被发现以来,ApoA5已成为血脂与动脉粥样硬化研究的热点,并已证实其可以影响血浆甘油三酯(TG)水平,ApoA5调节血浆TG水平的作用与ApoC3的作用相反,还可影响血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的代谢。现就ApoA5的研究进展作一综述。

  1 ApoA5的结构及生理功能

  1.1 ApoA5基因的结构 通过比较和功能基因组学[2]及cDNA抑制消减杂交技术[1],两个不同的课题组分别发现距ApoA1/C3/A4基因簇上游30kb处有一段长约27kb的保守DNA序列,经测定证实包含ApoA5基因序列。人类ApoA5基因定位于第11q23,位于ApoA4下游,与ApoA1/C3/A4基因簇紧密相连,共同组成一个基因家族(ApoA1/C3/A4/A5基因簇)。ApoA5基因全长1889bp, 由4个外显子和3个内含子组成,其包含一个1107bp的开放读码框,编码366个氨基酸残基。人类ApoA5基因与小鼠ApoA5基因同源性达71%,与人ApoA4基因同源性达27%;与各种属的 ApoA4和ApoA1有可见的同源性(20%~28%)。Northernblot分析显示人ApoA5基因分别有1.3kb和1.9kb两种转录产物,均在肝脏组织表达[1],定位于胞浆内,而在脾脏、血管、小肠、心脏及肺等组织中为阴性[3], 提示ApoA5具有组织特异性。

  1.2 ApoA5蛋白质的结构 ApoA5蛋白主要在肝脏合成, 切除氨基末端信号肽后,成熟的ApoA5编码蛋白为343个氨基酸残基组成的单链多肽,分子量约39kDa,由4个色氨酸残基、5个酪氨酸残基和1个半胱氨酸残基组成[4],等电点5.9。成熟蛋白分泌入血后,主要分布在极低密度脂蛋白(VLDL)、HDL和乳糜微粒(CM)中。人血清中的ApoA5含量极低,O'Brien等[5]用免疫学方法首次检测到高加索白人血清的ApoA5浓度范围为24~406μg/L, 约为其他Apo(如ApoA1、ApoA2)浓度的千分之一;在日本人群中为(179±74.8)μg/L[6], 远低于其他常见Apo的浓度。胡松[7]用ELISA法测定健康中国人血清ApoA5浓度为(182.7±104.7)ng/ml,其浓度与TG呈负相关 (r=0.453, P<0.001),与HDL-C呈正相关 (r=-0.225, P=0.031),与BMI呈负相关(r=-0.345, P=0.001),与高敏C反应蛋白(Hs-CRP)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)呈负相关(分别为r=-0.300, P=0.004和r=-0.424, P=0.001)。ApoA5的C末端结构域与微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)的239-260位氨基酸残基序列有55%相同,提示ApoA5可能具有MTP活性[2,4]。远紫外线循环二色性分析和光谱重叠合法显示,ApoA5有32%双性-α螺旋,33%β折叠,16%β旋转(转角),18%无规则卷曲次级结构(任意卷曲)。成熟的ApoA5蛋白比ApoA4包含更多的α螺旋,具有更多的球形疏水结构,显示出更强的表面张力[2],这表明ApoA5具有更高的脂质亲和力。有研究指出,具有中度脂质亲和力和高弹力的Apo(如ApoA4),通过稳定原生颗粒为富含TG脂蛋白的聚集提供便利[8]。相反,具有高脂质亲和力的Apo(如ApoA5),可能阻碍这个过程[9]。但由于ApoA5的血浆浓度极低,因此推测ApoA5可能是通过肝脏VLDL影响TG水平,而不是通过富含TG脂蛋白在血管内的代谢作用[4]。

  1.3 ApoA5的生理功能 多数研究认为ApoA5对降低血浆TG水平起关键作用。Pennacchio等[2]通过观察过度表达人类ApoA5基因和缺失ApoA5基因小鼠的血脂水平, 发现人转基因小鼠的TG水平是缺失ApoA5基因小鼠的1/3(P<0.0001)。与TG水平下降的转基因小鼠相比, 缺失ApoA5基因小鼠的TG水平是野生型小鼠的4倍(P<0.001)。同时, 检测发现纯合子基因敲除小鼠的VLDL水平升高, 而转基因小鼠的VLDL水平下降。杂合子基因敲除小鼠的VLDL水平介于纯合子基因敲除小鼠和对照组小鼠之间。这些结果说明ApoA5基因对血浆TG水平具有重要的决定因素。van der Vliet等[10]研究发现,带有包含ApoA5的腺病毒处理鼠的血浆ApoA5水平升高了20倍,血浆TG浓度下降了70%,此外还发现有40%的血浆胆固醇水平下降。

  为了解ApoA5的功能,有研究者用腺病毒将ApoA5基因转移到C57BI/6鼠。首先,他们评估了肝VLDL产量的降低是否由于TG降低而引起。给鼠注射Ad-ApoA5可呈剂量依赖性地降低VLDL-TG的产量(29%~37%),而VLDL的量不受影响,这表明Ad-ApoA5可抑制ApoB的脂解。其次,在胃内脂质负荷以后,用ApoA5处理,可使餐后血浆TG呈剂量依赖性地降低(66%~88%),这表明ApoA5还可刺激脂蛋白脂酶(LPL)依赖的富含TG脂蛋白的清除。事实上,他们还发现,在体内ApoA5可呈剂量依赖性地使LPL的活性升高23倍。相应的,给Ad-ApoA5处理的鼠静脉注射VLDL样富含TG的乳剂,该乳剂的清除率会随着骨骼肌和白色脂肪组织对不含TG的脂酸乳剂的吸收增加而降低。因此,根据这些数据他们推测,ApoA5是LPL活化的潜在刺激物,ApoA5是通过降低肝VLDL-TG的产量及增加富含TG蛋白的脂质化而降低TG水平的。

  Beckstead等[11]还根据ApoA5的物理特性,推测它可能通过干扰VLDL或乳糜微粒的组装而降低富含TG微粒的产生。有学者为了阐述ApoA5影响血浆TG的机制,进行了代谢研究和类似生理环境的体外实验,发现ApoA5不影响乳糜微粒和VLDL的合成,但可加快二者的分解代谢。ApoA5的这些作用不依赖其他Apo,但需要有活化的LPL。他们将LPL转基因鼠与人ApoA5基因敲除鼠及人ApoA5转基因鼠与LPL基因敲除鼠进行杂交,构建各种鼠模型,发现LPL活性升高可校正ApoA5缺乏鼠的高TG血症(可使TG降低69%,VLDL-TG降低78%),而当LPL缺乏时,人ApoA5过量表达仅轻度改变TG水平。这说明ApoA5与LPL在功能上可能是相互作用的。进一步的研究发现,在没有蛋白聚糖时,来源于富含TG的脂蛋白、人ApoA5转基因、鼠HDL或重组的ApoA5不会改变LPL的水解率; 而在有蛋白聚糖时,ApoA5会使LPL介导的VLDL-TG水解率明显升高,且呈剂量依赖性。这些数据表明ApoA5是通过促进与蛋白聚糖结合的LPL而不是游离的LPL的相互作用来加快血浆富含TG脂蛋白的水解。因此他们推测,ApoA5降低TG水平是通过将VLDL和乳糜微粒导引到蛋白聚糖结合的LPL进行水解而完成的。最近也有研究发现ApoA5降低TG是通过LPL的激活[12,13] 和加速VLDL的分解代谢实现的[14,15]。

  2 ApoA5表达的调控机制

  ApoA5基因的表达受到与TG代谢相关的转录因子的调控。这些转录因子主要是一些核受体, 如过氧化体增殖物激活型受体α (PPAR-α)、法呢酸X受体(FXR)、肝脏X受体 (LXR)、胆固醇调节元件结合蛋白1c (SREBP-1c)、视黄酸相关孤儿受体α(ROR-α)和甲状腺素受体(TR)等。

  2.1 PPAR-α的调控作用 PPAR-α参与调节TG代谢中的基因表达,在ApoA5转录调节中起细胞和受体的潜在作用。在ApoA5表达人肝的Hep3B细胞,PPAR-α转染可明显提高ApoA5启动子的活性。ApoA5启动子近端的缺失、位点直接诱变和粘合分析也证实,在ApoA5基因转录起始位点上游271bp处确实存在一个PPAR-α反应元件,用一个特定的PPAR-α激动剂处理可明显诱导ApoA5 mRNA在肝脏的表达。Vu-Dac等[16]用wy14,643或非诺贝特处理人原始肝细胞,可引起原始肝细胞ApoA5 mRNA表达的明显上升。这些研究表明,ApoA5是一个高度敏感的PPAR-α的靶基因,也支持ApoA5是非诺贝特降低人血浆TG的一个主要介质。

  2.2 FXR的作用 FXR是细胞核受体家族的另一成员, 参与调节TG代谢中的基因表达。Prieur等[17]研究发现胆汁酸和FXR诱导ApoA5基因启动子的活性。有报道显示FXR是调控血脂的重要因素[18]。Xavier等[17]采用5'缺失、诱变和凝胶迁移分析在ApoA5基因转录起始位点上游-103/-84的位置鉴定出了一个未知的FXR反应元件,这个反应元件由被8个核苷酸(IR8)分割的、与受体相结合的2个相同的六价物反转重复序列构成,是胆汁酸激活FXR所必需的成分。而其中的8个核苷酸被分离出来后可在异原启动子上与FXR应答。在胆汁酸的诱导下, FXR-α和类视黄酸受体α结合形成异源二聚体后结合到FXR反应元件, 从而激活ApoA5基因的转录。

  2.3 ROR-α的作用 ROR-α是一个细胞核受体,在代谢中有潜在作用。曾有学者[19,20]报道ROR-α能在转录水平上调ApoA1和ApoC3的基因表达, 从而调节血脂代谢。Genoux等[21]证实ROR-α1和ROR-α4蛋白能特异性地结合到ApoA5基因启动子的-272/-260区域, 并对人类肝癌细胞(HePG2和HuH7细胞)进行瞬时转染, 试验后证实, ROR-α1和ROR-α4能增强ApoA5启动子转录活性, 腺病毒过度表达的ROR-α蛋白能诱导ApoA5 mRNA表达增加。从而确定ROR-α和ROR-α4蛋白是人ApoA5基因表达的转录激活因子。

  2.4 LXR和SREBP-1c的调控作用 Jakel[22]等用配体T0901317处理后发现肝癌细胞株中的ApoA5 mRNA水平下降,而通过LXR-维甲酸X受体(RXR)共转染没有观察到ApoA5启动子活性的下调。扫描ApoA5启动子序列发现了两个公认的E盒元件,这两个元件在凝胶转移检测中能粘合到特定的SREBP-lc。干预SREBP-1 mRNA使其受抑制,则ApoA5 mRNA对T0901317的反应下调消失。对人ApoA5转基因给药T0901317,发现在肝组织的ApoA5 mRNA和循环的ApoA5蛋白的显著下降,证明所描述的下调也发生在体内。说明LXR配体T0901317通过激活SREBP-1c下调ApoA5基因表达。

  此外,有研究显示甲状腺素及胰岛素也可影响ApoA5的表达。甲状腺状态和血浆TG水平间呈负相关。通过大鼠实验表明随着甲状腺激素的缺失,ApoA5水平降低,但在给予T3后可回升到正常水平。用一个甲状腺受体β (TR-β)的选择性激动剂处理可增加ApoA5和降低TG水平。提示TR-β可能是一个高TG血症治疗的潜在药物靶点。Nowak等[23]用胰岛素处理细胞系呈剂量依赖地下调ApoA5表达,胰岛素可减少人类ApoA5启动子的活性,删除和突变分析揭示在启动子上有一个功能E盒,可结合上游刺激因子(USF)。USF-1刺激ApoA5启动子活性,这种刺激作用受胰岛素抑制。进一步研究显示被磷酸化的USF-1不能粘合到ApoA5启动子。提示胰岛素介导的ApoA5基因反式抑制作用能使USF磷酸化,导致ApoA5下调。机体处于应急状态时,血浆ApoA5水平和肝ApoA5表达是下降的,与血浆TG相同的方向改变[24]。肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β可使HepG2细胞的ApoA5 mRNA水平分别下降42%和55%(P<0.001)。胡松[7]还发现肿瘤坏死因子-α能下调HepG2细胞中ApoA5的基因表达及蛋白合成水平,核因子-κB的激活参与了此过程,而PDTC可以明显抑制这种作用(P<0.01)。

  3 ApoA5基因多态性的研究进展

  3.1 ApoA5基因单核苷酸多态性与血脂水平的关系 迄今为止在美国国家生物技术信息中心单核苷酸多态性(SNP)数据库中, 共收录了ApoA5基因内及其附近区域23个多态性位点。其中-1131T>C (SNP3)、c.-3A>G (Kodak)、c.56C>G (S19W)、IVS3 + 476G>A (SNP2)、c.1259T>C (SNP1)等5个常见SNP与脂质代谢有密切的关系, 已经成为近年来研究的热点。

  3.1.1 -1131T>C和c.56C>G多态性与血脂水平 Pennacchio等[25]对501例血脂正常的健康成年白种人进行研究发现, 基因型为-1131TC的杂合个体比-1131TT的同源纯合个体血浆TG要高出20%~30%。其中在杂合个体中, 高TG人群和低TG人群所占比例分别为21.7%和6.7%。Bradeley等[26]对纽约血脂代谢紊乱人群的-1131T>C多态性分析, 发现美裔华人的稀有等位基因频率明显高于拉美人和欧洲人(P=0.0002)。C等位基因与华人的TG、VLDL、LDL-C升高及HDL-C水平下降相关(分别P=0.012、0.0007、0.003和0.016)。线形回归模型显示携带C等位基因的个体TG水平升高21 mg/dl (P=0.009), VLDL升高了8 mg/dl (P=0.0001), HDL-C水平下降了2 mg/dl (P=0.017)。Endo等[27]在552个日本中学生人群中发现, -1131TC杂合子个体比-1131TT个体TG水平高出12.7%, -1131CC个体比-1131TT个体TG水平高出31.8%, 同时发现-1131CC个体出现高甘油三酯血症的频率为27.6%, 而在正常个体中为10.7%。在日本人群中, -1131CC基因型频率(11.6%)比白人人群-1131CC基因型频率(0.70%)要高得多, 但血浆TG浓度却没有相应的增加, 这说明血浆TG的浓度不仅和ApoA5基因多态性有关, 而且和整体的遗传背景以及环境因素也密切相关。同时HDL-C水平在三种基因型中差异显著, -1131TC杂合子个体和-1131CC纯合个体HDL-C水平比-1131TT纯合个体分别低5.2%和6.8%。毕楠等[28]研究中国北方汉族人群中ApoA5基因-1131T>C和56C>G多态性与冠心病的关系发现, 冠心病组-1131C等位基因频率明显高于对照组(39.9%比33.3%, P=0.02)。CC纯合子患冠心病的风险是TT纯合子的1.93倍(95%CI为1.12~3.32);冠心病组CC纯合子的TG水平明显高于TC杂合子, TT纯合子的TG水平更低。而在629例中仅检测到2例56C>G位点的CG型杂合子, 突变频率小于1%, 不能视为多态性位点。Talmud等[29]研究-1131T>C和S19W在致动脉粥样硬化进程中发现, 相对于-1131TT纯合子, -1131C携带者具有更高的TG水平。19W携带者比19SS 纯合子个体具有更高水平的中间密度脂蛋白甘油三酯、中间密度脂蛋白胆固醇和中间密度脂蛋白表层组分及磷脂, 提示这两个多态性位点在TG的代谢和冠心病中发挥着重要作用。

  3.1.2 c.553G>T多态性与血脂水平 Kao等[32]最近在中国台湾人群中发现ApoA5 c. 553G>T多态性与高TG血症有关。相对于其他非编码区多态性位点, c.553G>T发生在编码区, 导致氨基酸序列的改变(半胱氨酸替换为甘氨酸), 其等位基因频率在对照组和高TG血症患者分别为0.042和0.270 (P<0.001)。在对照组, 三种基因型者的TG水平差异有显著性:GG基因型为(92.5±37.8) mg/dl,GT基因型为(106.6±34.8)mg/dl,TT基因型为183.0mg/dl (P=0.014)。Tang等[33]对我国232例冠心病患者和302例健康人进行对照分析发现, c.553G>T等位基因频率分别为7.76%和3.97% (P=0.008)。在两组中, T等位基因携带者比G等位基因纯合子个体具有更高的TG水平。Hsu等[34]在对中国台湾211例冠心病患者和677例无血缘关系健康人研究发现, c.553T等位基因携带者比G等位基因纯合子个体具有更高的TG水平(P=0.014),而野生型纯合子个体比其他基因型个体则具有更低的TG水平和更高的HDL-C水平。以上研究表明ApoA5 c.553G>T基因多态性是预测高血脂和冠心病的重要因素。

  3.1.3 其他基因多态性与血脂水平 有研究发现ApoA5 c.-3A>G、IVS3+476G>A (SNP2)、c.1259T>C (SNP1)和482C>T等基因多态性对血脂水平也有不同程度的影响。Austin等[30]对24例高脂血症患者进行研究发现, c.-3A>G多态性能减少ApoA5 mRNA的翻译效率而降低血浆ApoA5水平, 通过降低LDL颗粒大小而升高TG水平。Pennacchio等[2]研究了ApoA5 IVS3 + 476G>A ( SNP2)和c.1259T>C (SNP1)多态性位点, 结果发现它们与血浆TG以及VLDL水平密切相关。基因型为476GA、1259TC的杂合子个体比476GG、1259 TT的纯合子个体血浆TG分别要高20%~30%。Li等[32]对中国人群研究后也发现, 482C>T和TG水平呈正相关, 与HDL2-C水平呈负相关。同时他们认为1131T>C和482C>T对TG和HDL2-C的影响是独立的。

  3.2 ApoA5基因单倍体型的研究进展 单倍型是指在一条染色体或者一条DNA分子上的基因型, 因此单倍型能够体现不同多态性位点之间的相互作用强度, 可以从更高水平上观察基因型对观测指标的影响, 得出的数据比仅仅依靠单一多态性位点更可靠。

  Pennacchio等[25]对1000多例白种人进行基因分析, 根据-1131T>C、 -3A>G、 56C>G、 IVS + 476G>A、1259T>C这5个SNP将ApoA5基因定义了3个单倍体型。5个位点都未突变为ApoA5-1型; c.-3A>G这个位点与SNP1~3连锁不平衡, 这4个位点突变构成的单倍型为ApoA5-2型, 其中-1131C等位基因是2型的标志;c.56C>G突变导致19号位置的丝氨酸变成色氨酸, 它在白种人中的比例占15%, 命名为ApoA5-3型。ApoA5-1单倍体与其他单倍体相比, TG水平(P=0.04)和HDL-C水平升高(P=0.01); ApoA5-2在白种人中占8%~15%[25], 与TG水平升高有相关性(P<0.0001); ApoA5-3 (包含56C>G)单倍体的男性和女性个体的血TG水平高于正常组3倍(P=0.0004), ApoA5-3单倍体与血TG水平相关。在另一组实验中, 发现ApoA5-3单倍体与研究对象的TG水平升高有相关性(P<0.0001)。不管单倍型3所占比例如何, 在不同种族、不同性别人群中,均发现有不同程度升高TG的作用[25]。

  Kenny等[35]检测了537例冠心病病人, 分析了3个单倍体出现的频率, 这一结果与Pennacchio等[25]的研究结果接近。携带ApoA5-1型纯合子个体TG和HDL-C的胆固醇含量比携带其他单倍体型个体下降(P=0.04和P<0.01); 当男性与女性分开单独分析时, 发现上述结果只出现于男性个体中。用多因素Logistic回归分析比较发现ApoA5基因的-1131T>C、56C>G以及单倍体型与冠状动脉疾病之间没有任何相关性。

  Lai等[36]的研究显示, 其中两种单倍体男性的TG水平升高、VLDL升高均有相关性(P<0.05), 但是女性无相关性(P>0.05)。同时发现这2个单倍体与男性LDL-C的下降有强的相关性, 但与女性无相关。不同的单倍体与HDL-C、残粒样脂蛋白胆固醇含量(RLP-C)、残粒样脂蛋白甘油三酯(RLP-TG)的关系在不同的单倍体中表现不同, 并且某些单倍体对RLP-C、RLP-TG水平的影响更大, 这种区别在女性中更明显。

  Talmud等[37]对2808例健康中年男性人群进行研究, 并在11q23 ApoA1/C3/A4/A5这一基因簇处选择了9个多态性位点, 研究证实ApoA5和ApoC3之间存在着强烈的连锁不平衡现象, ApoA5 56GG和-1131CC基因型者与同源纯合子常用位点 (ApoA5 56CC和-1131TT)相比, 分别有52%和40%升高TG的作用, 这两个位点的作用是相互独立的且可以相互叠加。根据他们的分类标准, 在所有的单倍型中, 以单倍型1、2和5人群的TG水平最高, 单倍型20、21和22人群的TG水平最低。最重要的升TG的两个位点是ApoA5 56GG和ApoC3 -482TT。人血浆TG的水平是受多个因素共同决定的, 遗传因素起了重要的作用, 特别是11q23 ApoA1/C3/A4/A5这一基因簇, 其中ApoA5 -1131T>C、56G>G和C3-482C>T这3个多态性位点又是重中之重, 值得认真研究。

  4 结语

  ApoA5与血TG的代谢密切相关, 它可能通过减少VLDL的分泌、促进VLDL分解而降低TG水平, 但具体作用机制尚待于进一步阐明。目前多数研究主要集中在ApoA5基因多态性与血脂及冠心病的关系方面, 有关ApoA5蛋白方面的研究报道还很少。众多关联性研究的结果也不一致, 这也许是由于白种人和黄种人整体的遗传背景不同引起的, 但也有可能是由于环境因素、样本量大小以及样本本身的差异造成的, ApoA5基因多态性位点是否影响血浆脂质含量、是否与冠心病等粥样硬化性疾病的易感性相关仍有待于进一步研究证实。由于ApoA5基因变异明显影响血浆TG水平, 所以其基因多态性位点的检测可能成为高TG血症的预警指标, ApoA5基因多态性位点也可能成为未来基因治疗的靶点。

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