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DMF-CF方案治疗食管癌16例

来源:中华医学研究 作者:毛彦普,薛向生,毛新平,刘菊名,薛小超,周丽萍作者 2013-9-26

摘要: 【摘要】 目的 寻找治疗失去手术、放疗的中晚期食管癌的高效化疗方案。方法 选用以往食管癌化疗效果最佳、药理作用相加、副作用相异的化疗药物重组方案,进行临床试用观察。结果 有效率稍有提高,而中位生存期达24个月,较其他方案明显提高,CR+PR=80%,毒副作用中老年患者均能耐受。结论 DMF-CF方案是一个较好的治疗......


【摘要】  目的 寻找治疗失去手术、放疗的中晚期食管癌的高效化疗方案。方法 选用以往食管癌化疗效果最佳、药理作用相加、副作用相异的化疗药物重组方案,进行临床试用观察。结果 有效率稍有提高,而中位生存期达24个月,较其他方案明显提高,CR+PR=80%,毒副作用中老年患者均能耐受。结论 DMF-CF方案是一个较好的治疗失去手术、放疗的中晚期食管癌的简易之方,病例偏少,需继续观察病例增加本数。

【关键词】  中晚期食管癌;化疗方案

 病例选为1998—2008年来院诊治的中晚期食管癌病人,均有进食困难数月史,食管镜检查及病理报告鳞癌Ⅰ~Ⅱ级,食管点片病变长度5~12cm,均为手术、放疗失败及不愿意手术的病人。选择化疗效果最佳、药理作用相加、副作用相异的化疗药物重组方案明显提高,现报告如下。

  1 资料与方法

  1.1 一般资料 初治者6例,手术、放疗后复发者10例,男7例,女9例,年龄在55~78岁,平均67岁,一般状况评分在70分以上。

  1.2 方法

  1.2.1 化疗前准备 治疗前严格体检,化验三大常规、肝、肾、心、肺功能均在正常范围,并平时无上述器官病理症状和体征,生活评分70分以上。

  1.2.2 化疗第1天 输生理盐水或糖盐水1000~1500ml,并口服大量糖盐水,加服小苏打片1.0g tid,1~3d。

  1.2.3 化疗第2天 (1)先快速输生理盐水或葡萄糖盐水1000~1500ml。同时口服糖盐水;(2)输格拉斯琼3mg;(3)输DDP 40mg/m2(避光);(4)输5%碳酸氢钠液100~250ml;(5)输MTX 100mg(避光);(6)格拉斯琼3mg;(7)快速输甘露醇100~250ml或静推速尿40mg;(8)接输液体使1日总入量达3500~4000ml左右,尿量达2000ml以上;(9)在(5)输完后12~16h开始肌注CF 9mg q4h×3次。

  1.2.4 化疗第3、4天 停输第2天(4)、(5)、(9)而加输(1)CF 100mg;(2)5-FU 500mg/m2用微量泵进行输入。

  1.2.5 第5、6天 只输CF 100mg,5-Fu 500mg/m2。

  每28天1个周期,共3个周期,中间每周查血常规1次,常规口服升白片,必要时注射粒细胞集落刺激因子。

  2 结果

  治疗后生存5~9年者3例,(其中1例7年还健在,另2例死于心脏病)。3~5年者4例,1~3年者5例,6个月~1年者2例,半年以内者2例(为放疗失败者)中位生存期24个月;治疗中有10例发生1~2度恶心呕吐,8例有1~3度骨髓抑制,处理后均及时恢复未影响治疗正常进行。

  3 讨论

  食管癌是河南的常见病、多发病,来院就诊者多是已有较长病史和明显进食困难的症状,局部症状表现突出,而伴有多处微型转移灶的全身性疾病[1]。70%~80%就诊时已失去以局部治疗的手术机会,放疗机会或者疗效欠佳[4]。寻找高效的有全身作用的化疗方案及综合治疗方法,则迫在眉睫;这样一是寻找高效的治疗食管癌的新药;二是在现有药物的基础上,调整药物组合新的化疗方案,以提高疗效也不失为一可行之路,因此选用《食管癌》书本中记载的DM,DF-CF两个疗效最好的方案[1],进行重新拆补组合,在以求提高疗效而不增加副作用的基础上[1],组成:DMF-CF方案,对不愿手术或手术、放疗后复发者进行临床试用观察。

  DDP、MTX、5-Fu虽单药都是治疗食管癌的有效药物,但疗效都很低,DDP:22%,MTX平均24%,5-Fu平均34%,而它们的联合方案却有较大提高,DDP+MTX方案平均79.3%;

  DDP+5-Fu+CF方案76.3%[1];而CF是MTX的解毒药,同时又是5-Fu的增效药[3],若将DDP+MTX+5-Fu+CF组成一个方案,调整剂量和用法,是否会使疗效进一步提高,则是该方案的设想初衷。

  联合化疗一般是选用两种以上作用机制不同、作用周期相异的药物组成,选药时也要尽可能使各药的毒性不相重加,以提高正常细胞的耐受性及对癌细胞的杀伤作用,药物数量目前一般多主张3~4种最好[2]。

  顺铂是一广谱抗肿瘤药物。是十几种常见肿瘤化疗的首选药物[2];对食管癌有肯定疗效,特别DF方案中加用醛氢叶酸,则有效率达76%,是目前治疗食管癌疗效最好的方案之一[3]。1994年王瑞林等报告,40例CR+PR 80%[1]。中位生存期最长者为Advani等报道的DDP+MTX方案32例达12个月[6],顺铂与氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶也有明显的协同作用[1,4],氨甲蝶呤与5-氟尿嘧啶也有明显的协同作用,但两种药只有在氨甲蝶呤用在前,5-氟尿嘧啶用在后才产生增效作用,这是因先用氨甲蝶呤可促使5-氟尿嘧啶转化为有活性的脱氧氟脲甘酸,从而提高杀伤癌细胞的作用[4]。

  研究还证明增加MTX剂量,在克服抗药性的同时,并增加其对宿主的毒性,此时可采用醛氢叶酸(CF)解救之,CF是四氢叶酸的同系物。进入机体后转变为亚甲基四氢叶酸,可从旁路越过MTX所阻断的代谢途径而起解救作用,CF与MTX又利用同一主动转运系统,而肿瘤细胞又缺乏CF主动转运系统,因此CF在肿瘤细胞内达不到有效解救水平,MTX/CF比值在肿瘤细胞内高于正常细胞,在一定程度上提高了MTX的治疗指数,在降低MTX毒性的同时,也增加了MTX的抗肿瘤作用[3]。

  增加N5.10甲酰四氢叶酸(CH2FH4)的供应,可恢复5-FU抑制胸苷酸合成酶(TS)的作用加强,从而抑制细胞DNA合成,因此外源性给予醛氢叶酸,在体内转变为N5.10甲酰四氢叶酸(CH2FH4),增加三联复合物(CH2FH4、dUMP、TS)的形成,增强5-Fu的抗癌作用[1]。临床一般采用100mg~500mg/m2[3]。醛氢叶酸加入DDP+5-FU联合化疗方案治疗食管癌也显示出增效作用[1]。

  4 药物的副作用

  4.1 胃肠道反应 恶心呕吐三药均有,而以顺铂为重,然而顺铂的恶心呕吐发生与药量为正相关系,通常发生在用药后1~4h之内,持续4~6h[3],因而我们采取用药前后即时输入格拉司琼3mg外,并把顺铂总量90~120mg/m2分成3天使用,在保证疗效不变的基础上,减轻恶心呕吐的发生和程度[5]。甲氨蝶呤的恶心呕吐,往往发生于用药后数日内,在发生唇、齿龈、颊部等有溃疡后,继而腹痛、呕吐[3]。而这类症状早在使用醛氢叶酸后即可阻止。5-FU胃肠道反应往往是迟发的,于用药后5~7天开始出现[3],较轻微。故而三药同用其恶心、呕吐、胃肠道反应,处理得当,多在1~2度,中老年病人多能耐受。

  4.2 肾毒性 顺铂的肾毒性是剂量-限制性毒性,首先表现在肾小管上端损伤[3],防治的方法是化疗前严格检查患者肾功能情况,差者慎用,在可用的病人中,除将总量分多次使用外,在用药前后大量口服及静脉输入高盐液体,后快速推注甘露醇100~250ml或速尿40mg。保持尿量每日在2000ml以上。另高盐液体的高氯离子,可以阻止DDP变为肾毒性较高的顺二羟二氨铂,从另一方面防止肾损伤[3],必要时可加用硫代硫酸钠或亚硝酸铋防止之[4]。

  甲氨蝶呤:在采用大剂量MTX-CF疗法,大量MTX(最大量可达12g)原形及代谢产物7-OH-MTX从肾排除,因MTX、7-OH-MTX溶解度小,因易沉积在肾小管末端阻塞尿路,多饮水、碱化尿液、增加溶解度则可防止发生沉集性肾损伤[3,4]。

  二者对肾损伤机制、部位不一样,但均可用水化、利尿、碱化来解决。本文16例病人未见肾功能损伤者。氟尿嘧啶无这方面报道。

  4.3 骨髓损伤 有人认为DDP不引起骨髓毒,但另有些学者则认为DDP引起骨髓毒有其剂量-限制性因素[3],氟尿嘧啶可引起白细胞、血小板减少,一般于10~14天达最低值,停药后2~3周恢复,对红细胞无影响[3]。MTX主要为粒细胞减少,而且其骨髓抑制与剂量、年龄有关,70岁以下者发生率仅17%[3]。而本组16例中有8例发生1~3度骨髓抑制,处理后很快恢复,未影响治疗进程。

  4.4 其他毒性 顺铂:耳毒性与剂量有关,速尿可加重之,多出现在用药后的第4天,本组未发现,但应注意,周围神经病变及过敏性皮疹、水肿等。

  氨甲蝶呤:严重黏膜损伤、出血性肺炎,除剂量关系外及时应用CF完全可以防止[4],肝损伤多发于长期使用者,其他间质性肺炎、肺纤维化、皮疹均少见[3]。

  氟尿嘧啶极少数可引起小脑症状和胸痛,心率加快等。

  本组病例未见到上述并发症。

  5 结论

  食管癌来诊者80%已为中晚期,已有淋巴结转移扩散情况[2],失去了以局部治疗为优势的手术和放疗机会,这样一大批病人使用化疗、中药、免疫或放化疗结合,也能使相当部分病人症状改善,生活质量提高,延长生存期限,而化疗则是首选方法,现行的化疗方案很多,疗效差别也很大,而以DM、DF-CF为最高,但其中位生存期并不长,而我们观察的DMF-CF方案疗效高,CR+PR=80%,中位生存期显著延长24个月,副作用不大,中老年人可以耐受,费用不高,病例虽少但我们认为是一个可继续观察的好的苗头方案。

【参考文献】
   1 杜百廉.食管癌.北京:中国科学技术出版社,1994:437-450.

  2 孙燕.内科肿瘤学.北京:人民卫生出版社,2001:115-446.

  3 张谭沐.抗肿瘤药物的药理与临床应用.郑州:河南医科大学出版社,1999:122-294.

  4 韩锐.肿瘤化学预防及药物治疗.北京:北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社,1991:191.

  5 谭诗生.顺铂方案治疗晚期恶性肿瘤的顺铂剂量与效应关系的临床研究.河南肿瘤学杂志,2003,3(16):188-192.

  6 王瑞林.河南省第二届肿瘤药物治疗学术会议《论文汇编》.河南医科大学第一附属医院肿瘤科,1990,10:9-10.

  


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