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改善微循环障碍药物及其作用机制研究进展

来源:中华医药杂志 作者:徐淑民,胡文祥Δ 2007-4-26
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摘要: 【摘要】 目的 综述近年来改善微循环障碍药物及其作用机制。结果 改善微循环药物包括血管保护药、抗凝血药、溶栓去纤药、抗血小板、降低血粘度药物及中药制剂。结论 微循环至关重要,近年对改善微循环药物的研究也越发突出。 【关键词】 改善。...


     【摘要】 目的 综述近年来改善微循环障碍药物及其作用机制。方法 查阅国内外近年有关文献资料进行分析、归纳和总结。结果 改善微循环药物包括血管保护药、抗凝血药、溶栓去纤药、抗血小板、降低血粘度药物及中药制剂。结论 微循环至关重要,近年对改善微循环药物的研究也越发突出。

    【关键词】 改善;微循环;障碍

    微循环(microcirculation)这个名词是1954年在美国召开的第一届国际微循环会议上正式提出的。指微(细)动脉和微(细)静脉之间微血管的血液循环。

    微循环发生障碍,可能导致人体器官功能低下,引起一系列疾病。由此可见,改善微循环至关重要。

    常用的改善微循环障碍药物有以下几类。

    1 血管保护药

    1.1 2,5-二羟基苯磺酸钙 2,5-二羟基苯磺 酸钙-水合物,结构式如下:

    Ca2+ HOSO2OHH2O 分子式:C12H10CaO10S2·H2O,分子量为436.4。该药作为一种微循环改善剂,1997年载入欧洲药典,1998年载入英国药典。

    药理作用:2,5-二羟基苯磺酸钙通过降低微血管壁通透性,增加其抵抗力,增加血浆酶原活性物 质,活化淋巴循环系统,促进淋巴循环[1],降低血液和血浆粘稠度,纠正白蛋白/球蛋白比值,降低血小板高聚性,进而预防血栓形成,提高红细胞柔韧性;还可抑制血管活性物质(组织胺、5-羟色胺、缓激肽、透明质酸酶、前列腺素)引起的微血管高渗透作用,促进基底膜胶原的合成,能减少毛细血管基底膜厚度,抑制醛糖转换酶,减少细胞内山梨醇的含量,降低山梨醇对血管内皮的损伤,从而起到保护微血管的作用[2]。

    临床评价:该药疗效确切,效果显著,安全性高,副作用小。国内由西安利君制药厂生产,商品名为“多贝斯”、“羟苯磺酸钙胶囊”;进口商品名为“导升明”。

    1.2 恩必普 该药为由芹菜和芹菜籽提取的有效物质-芹菜甲素的消旋体,属绿色植物性药品,主要成分为丁苯酞。该药可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节,具有较强的抗脑缺血作用,明显改善缺血脑区的微循环和脑血流量,改善脑能量代谢、抑制神经细胞凋亡。该药临床上已用于轻、中度缺血型脑卒中的治疗。

    1.3 递法明 递法明的主要成分有天然视紫质(rhodopsin)和类黄酮(flavonoid)。它能够改善微循环,具有抗炎、抗渗出、抗出血性的作用,其主要的药理作用分为几个方面:通过稳定毛细血管胶原纤维网增强毛细血管抗性, 维护血管正常的通透性, 改善微循环, 调节微血管血液流量;具有非常强的抗氧化作用, 抑制自由基对毛细血管的损害;加速视紫红质的再生速率,改善(夜)视力,减轻目眩,提高暗适应[3]。

    1.4 虾青素(Astaxanthin) 虾青素是一种萜烯类不饱和化合物,是600多种类胡萝卜素中的一种。虾青素有极强的抗肿瘤、抗氧化性能,增强免疫力,清除体内自由基,还可调整血流,改善微循环,减小冠状动脉和大动脉的血管壁的厚度,抑制动脉硬化[4]。

    类似的越桔提取物产品还有深圳海王药业的眼之宝和四川剑南春生物制品有限公司生产的视明宝等。

    2 抗凝血药

    临床常用的有肝素、低分子肝素钙(速碧林)、口服抗凝药(华法林)。利用这些抗凝药物防治微循环障防治凝血因子的消耗,及时中止凝血过程的发动,阻止阻塞微循环血流的微血栓继续形成。

    2.1 肝素抗凝作用分子机制 肝素的抗凝活性在于它能特异地与血浆中的抗凝血酶结合并使之激活,肝素与抗凝血酶复合物抑制凝血系统中除Ⅶ因子外的所有丝氨酸蛋白酶,包括凝血酶。肝素通过其肽链上的五聚糖与抗凝血酶结合,使后者构象发生改变,从而加快对Xa因子的抑制。

    目前,上市的低相对分子质量肝素主要有依诺肝素、那屈肝素钙及达肝素钠等,低相对分子质量肝素良好的抗血栓作用、高生物利用度、较少出血倾向等药理特性,使其在缺血性卒中及其并发症的防治方面得到广泛应用[5]。低分子肝素钙(速碧林)和低分子肝素钠与肝素比较,安全性增加,临床上有逐步替代肝素的趋势[6]。

    2.2 华法林抗凝机制 华法林可抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及抗凝血因子蛋白C和蛋白S的前体蛋白的修饰,从而阻断了凝血的过程。大规模临床试验发现:华法林能使血栓性卒中发生率减少68%(95%可信区间为50%~79%),明显优于阿司匹林。阿司匹林的作用机制是使血小板花生四烯酸代谢途径中环氧化酶活性基团第529位丝氨酸乙酰化后失去活性,从而抑制血栓A2的生成[7]。

    近年来,华法林对房颤患者血栓前状态及血栓形成的影响日益受到重视,并取得了一定的研究成果[8]。

    2.3 希美加群 新一代的凝血酶直接抑制剂(DTIs)中的第一个口服药物,它是美拉加群(melagatran)的前体药物,口服后,体内经生物转化成美拉加群起抗凝作用,其抗凝机制是通过与凝血酶活性位点结合抑制凝血酶[9,10]。

    另外,还有凝血酶调制素[11],可抑制凝血酶,起到抗凝作用,改善微循环。

    3 溶栓去纤药

    严重的微循环障碍时,微血管中有微血栓形成,使微血管血流阻塞。因此,只有溶解这些微血栓才能使血流再通。

    目前,针对血栓性疾病的防治已有抗血小板药、抗凝血药和溶血栓药。动脉血栓形成中血小板具有重要作用,应用抗血小板药如阿司匹林、波力维等可减少动脉血栓的发生;而静脉血栓形成主要为血液瘀滞和高凝,应使用抗凝血药如华法林、肝素[12]。

    4 抗血小板药

    血小板粘附性和聚集性增强不仅使血液粘度增高,而且也可使血液凝固性增高,是冠心病糖尿病以及缺血性脑病患者血液流变性障碍的重要成因。抗血小板药具有抑制血小板的粘附、聚集和释放功能,从而防止血栓形成、延长已活化的血小板生存期。常用的抗血小板聚集药物如阿司匹林、双嘧达莫(潘生丁)、拉米非班等。

    4.1 阿司匹林(aspirin)的作用机制 阿司匹林(乙酰水杨酸,ASA)是目前世界上应用最多的抗血小板聚集药,它可抑制血小板聚集的第二阶段。阿司匹林作用的主要环节是通过与血小板的环氧化酶活性位点丝氨酸产生共价键性乙酰化而使该酶受到抑制,从而阻断花生四烯酸通过环氧化酶途径转变为前列腺素环内过氧化物(PGG1,PGH2),进而减少血栓素A2的形成[13]。

    4.2 双嘧达莫(dipyridamol) 的作用机制 双嘧达莫可抑制血小板的磷酸二酯酶,cAMP 降解减少,使cAMP水平升高;它还能抑制红细胞和血管内皮对腺苷的摄取和代谢,使血管内皮中腺苷水平增加,从而激活腺苷酸环化酶,抑制血小板聚集。另外,双嘧达莫还可刺激PGI2的合成,并抑制其降解。双嘧达莫进行脑卒中预防,可降低脑卒中发作和病死率,与阿司匹林合用,可增强其疗效[14] 。

    4.3 依替巴肽(eptifibatide) 的作用机制 依替巴肽通过与血小板膜上GP Ⅱb/Ⅲa受体结合,占据了其上的结合位点,使血小板GP Ⅱb/Ⅲa受体不能与纤维蛋白原结合,从而抑制了血小板聚集。由于依替巴肽阻滞了血小板聚集的最后共同途径,具有抗血小板作用强、起效快、不良反应少等优点。临床研究表明,该药对不稳定型心绞痛、非Q波型心肌梗死、冠脉介入治疗前等患者有改善预后的有利作用[15]。

    4.4 拉米非班(lamifiban) 拉米非班是一个新的血小板聚集抑制剂。它通过抑制凝血因子I 和血小板相结合而发挥抗血小板聚集作用,具有作用显著、起效快、不良反应小等作用。一些大型临床研究证实,拉米非班在不稳定型心绞痛、非Q波型心肌梗死等的治疗中发挥重要作用[16]。

    4.5 氯吡格雷(clopidogrel) 化学结构类似于噻氯匹定(ticlopidine),仅在侧链上多一个羧甲基,通过阻断二磷酸腺苷(ADP) 受体而抑制血小板活性。氯吡格雷的活性代谢产物可选择性地、不可逆地与血小板膜表面一种嘌呤性二磷酸腺苷(ADP)受体(P-YAC)结合(减少ADP结合位点但不影响受体的亲和力),阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用,从而促进cAMP依赖的、PGE1刺激的舒血管物质刺激磷酸蛋白(VASP)的磷酸化,抑制纤维蛋白原受体(GP Ⅱb/Ⅲa)活化进而抑制血小板聚集[17]。

    4.6 达美格雷(dazmegrel) 的作用机制 该药是TXA2合成酶抑制药,能选择性地抑制血小板TXA2合成酶,减少TXA2的生成,并且,由于底物PGG2和PGH2相对增多,也促进了内皮细胞合成PGI2,在理论上这是一类比较理想的抗血小板药。临床研究表明,该药仅能改善稳定型心绞痛的症状,而对不稳定型心绞痛和血管痉挛性心绞痛无效,这可能与TSI抑制TXA2合成酶使底物PGH2在血小板中的累积有关,因为PGH2也能与TXA2/PGH2受体结合激活血小板[18]。

    近年来随着血小板生理、生化功能的逐步阐明,许多新型的血小板聚集抑制剂将会不断出现,抗血小板药的研究开发具有广阔的前景。

    5 血管扩张药

    血管扩张药有改善微循环作用。主要用于微循环障碍性疾病,如糖尿病引起的肾病、周围神经病、视网膜病、眼底病及缺血性脑血管病,也可用于高血压病的辅助治疗。

    5.1 钙拮抗剂(尼莫地平) 它属于5 型电压依赖性钙通道阻滞剂,其高脂溶性使其有很高的血脑屏障透过率。在治疗血管性痴呆中可能的作用机制[19]:(1)特异性地结合于脑血管平滑肌细胞受体,减少钙离子内流,调节脑血管张力,扩张脑微血管,改善脑灌流。(2)特异性地结合于脑神经元细胞受体,抑制钙离子进入神经细胞,使衰退的脑神经元内的钙离子浓度恢复正常,改善脑细胞功能。

    5.2 胰激肽原酶 又称血管舒缓素或胰激肽释放酶,商品名为“怡开”,属于丝氨酸蛋白酶类,在生物体内以酶原形式存在。该药能使激肽原降解成激肽,激肽作用于血管的平滑肌,使小血管和毛细血管扩张,增加毛细血管血流量。它还能激活纤溶酶,降低血粘度,预防血栓形成[20]。

    5.3 氨利酮(分子式C10H9N3O) 别名:阿门利酮、氨力农、氨双吡酮、氨吡酮、氨基双吡酮、氨联吡啶酮、强心酮、Inocor、Wincoram、Win-40680,是一种选择性的磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂,能用于治疗心力衰竭,对患心血管疾病的人同样有效[21]。具有增强心肌收缩力和直接扩张血管的作用,从而促进微循环。

    作用机制:本类药物通过抑制磷酸二酯酶,阻碍心肌细胞内的cAMP降解,高浓度的cAMP激活多种蛋白酶,使心肌膜上的钙通道开放,Ca2+内流,从而松弛血管平滑肌,舒张血管,降低血管阻力,是一种兼有舒张血管活性的强心药。

    6 抗胆碱能药

    目前, 抗胆碱能药物主要有东莨菪碱、盐酸苯环壬酯、邻甲苯海拉明、苯胺哌二酮、苄托品等。

    6.1 东莨菪碱 能解除平滑肌痉挛, 扩张毛细血管, 降低血液的粘稠度, 改善微循环[22]。

    6.2 盐酸苯环壬酯片 盐酸苯环壬酯片(商品名:飞赛乐)是军事医学科学院毒物药物研究所研制的抗胆碱一类新药,是预防晕车(船、飞机)等晕动病的第一个国家一类新药,有中枢抑制、抑制平滑肌的收缩及抑制腺体分泌作用。

    7 中药制剂

    7.1 地奥心血康 中国科学院成都生物研究所研制开发出来的一种预防和治疗心血管系统疾病的天然药物,其活性成分为黄山药(Dioscorea panthaica)根茎的提取物, 其药源后来又扩大到穿龙薯蓣(D. nipponica)的根茎。地奥心血康具有活血化瘀、行气止痛、扩张冠脉血管和改善心肌缺血等功效,地奥心血康的活性物质基础为甾体皂苷, 这也是原料药材黄山药和穿龙薯蓣的主要化学成分,将其水解后所得苷元也是作为合成甾体激素药物的重要原料。地奥心血康还具有抑制血小板功能、清除氧自由基等药理作用[23]。

    7.2 复方丹参滴丸 由丹参、三七、冰片经过科学方法提取其有效成分(丹参素、三七皂苷) 而制成的具有高分散度和易吸收的新型制剂。具有扩张冠状动脉、提高机体抗缺氧能力、扩张外周血管而降压的作用。复方丹参滴丸可改善心肌微循环,缓解心肌缺血,此外,还能激活纤维酶原,促进纤维蛋白转化为裂解产物,产生纤溶作用,从而促进血栓溶解[24]。

    原广平[25]通过糖尿病患者应用复方丹参滴丸治疗前后甲襞微循环变化,观察复方丹参滴丸对糖尿病患者微循环障碍的疗效,得出结论: 复方丹参滴丸是治疗老年糖尿病微循环障碍的有效辅助药物。

    7.3 川芎嗪 川芎嗪有以下主要作用[26]:(1)抗凝、抑制血小板聚集;(2)增加纤溶活性,降低血粘度;(3)抑制脑缺血时体内血小板激活,纠正血循环中TXB2、巨细胞旁外侧核和脑脊液中Dyn的平衡失调;(4)解除血管平滑肌痉挛;(5)扩张血管、增加脑血流量、改善微循环,降低耗氧量。

    7.4 黄芪注射液 黄芪注射液可扩张冠状动脉,促进侧支循环形成,并使血压下降、外周阻力及室壁张力降低,心肌耗氧量减少,改善心肌缺血,同时增加心肌收缩力,改善心功能。此外,还有抑制心脏重塑作用。黄芪还可以清除氧自由基,减少脂质过氧化物(MDA)的含量,提高超氧化物歧化酶(SOD)的活性, 改善血管内皮细胞功能, 稳定细胞膜及超微结构, 改善红细胞变形能力,抑制血小板粘附, 抗血小板聚集, 降低纤维蛋白质及全血比粘度[27]。

    7.5 参附注射液(Shenfu injection,SF) 主要由红参、附片的有效成分组成。研究表明[28],SF对可引起微动脉管径扩大,毛细血管交叉网点数增加,血流速度加快;对肾上腺素或内毒素造模所致的外周微循环障碍也有类似作用,且作用更强。

    7.6 四逆汤 四逆汤是一种传统的中药,可阻止动脉血压降低、控制红细胞的流速,明显地抑制白细胞溢出小静脉,而不影响心率和动脉的直径,能很好地改善内毒素引起的肠系膜微循环障碍[29]。

    还有文献[30]报道了Gamazumi(一种荚莲属植物)的粗提物(GCE)可抑制氧化和高血糖。它可能还能抑制糖尿病的并发症,另外,GCE可抑制血浆葡萄糖和胆固醇总量的增加。

    其他如丹参、脉络宁和葛根素注射液等都有良好的疗效。临床常用的血栓通注射液为三七提取物制成的灭菌水溶液,具有活血祛瘀、扩张血管、改善血液循环作用。另外,云南白药集团大理药业生产的益脉康(灯盏细辛)片也具有类似疗效。

    近年来随着对微循环障碍的深入研究,许多新型的用于改善微循环障碍的药物将会不断出现,改善微循环障碍药物的研究开发具有广阔的前景。

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    作者单位:100037 北京,首都师范大学物理有机与药物化学研究所(Δ通讯作者)

 (编辑:罗 彬)


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