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肾母细胞瘤的治疗进展

来源:中华医药杂志 作者:王政(综述),刘贵麟(审校) 2006-12-18
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摘要: 肾母细胞瘤的治疗进展 (pdf) 肾母细胞瘤(Nephroblastoma)又称Wilms’瘤,是儿童时期最常见的恶性实体瘤之一,多见于5岁以下儿童,发病率约1/10000。肿瘤常见的转移部位为肺、淋巴结和肝,极少发生在骨、骨髓及脑部。20多年来,随着儿童实体瘤的诊治技术的发展,大部分肾母细胞瘤患者预后得到很大改善,可有一个正常童年......


    肾母细胞瘤的治疗进展 (pdf)

    肾母细胞瘤(Nephroblastoma)又称Wilms’瘤,是儿童时期最常见的恶性实体瘤之一,多见于5岁以下儿童,发病率约1/10000。肿瘤常见的转移部位为肺、淋巴结和肝,极少发生在骨、骨髓及脑部。20多年来,随着儿童实体瘤的诊治技术的发展,大部分肾母细胞瘤患者预后得到很大改善,可有一个正常童年。目前,治疗肾母细胞瘤仍然以手术切除、化疗和放疗为主,辅以其他疗法,实施综合治疗。局限性病变患儿长期生存率达90%,有转移性病变患儿长期生存率也接近70%,所有肾母细胞瘤病人经过正规治疗后总的长期生存率已达到85%以上[1~4]。尽管如此,部分预后不良型肾母细胞瘤病例的疗效仍不理想,一些治疗方法还不够规范,甚至有些措施还存在争议,不合理治疗会使肿瘤复发率增高,严重影响预后。本文就肾母细胞瘤的治疗进展加以综述。

    1  肾母细胞瘤的手术治疗

      1877年,Jessop 完成了世界上第一例小儿肾母细胞瘤手术,到20世纪初期外科手术才成为治疗肾母细胞瘤的有效方法[5]。当前,肾母细胞瘤的治疗方法很多,主要有两套治疗方案:国际儿科肿瘤学会(the International Society of Pediatric Oncology,SIOP)2001方案和美国肾母细胞瘤研究组织第五方案(fifth National Wilms Tumor Study,NWTS),均主张对单侧肾母细胞瘤行根治性瘤肾切除加区域淋巴结切除术。外科手术一直是治疗肾母细胞瘤的根本方法,手术方式为经腹入路,探查对侧肾脏及肝脏,肾门及腹主动脉旁如有肿大淋巴结,应彻底切除。如肾静脉或下腔静脉内有瘤栓,则先取出瘤栓再结扎肾静脉。将肿瘤、瘤肾以及肾脏周围脂肪包括Gerota’s筋膜一并切除,尽可能低位切除输尿管,达到根治性切除肾母细胞瘤的目的。手术过程宜轻柔以免肿瘤破溃,污染手术野,增加肿瘤复发机会。

      小儿外科医生对肾母细胞瘤的手术进行了大量尝试与研究,有学者主张实施肾脏部分切除术,甚至有保留肾脏手术治疗肾母细胞瘤的报告。2002年McNeil等[6]对合并有Beckwith-Wiedemann Syndrome(BWS)的肾母细胞瘤进行了研究,认为出现异时性对侧肾发生肿瘤的风险较大,多数发生进行性肾脏疾患,提出尽可能实施肾脏部分切除术或保留肾脏手术,并证明了实施肾脏部分切除术及保留肾脏手术是可行的。2003年Haecker等[7]报告了SIOP 93-01阶段德国儿科肿瘤与血液病学会(the German Society of Pediatric Oncology and Hematology,GPOH)即SIOP 93-01/GPOH的最新研究结果,比较分析了单侧肾母细胞瘤实施肾脏部分切除术和瘤肾根治性切除术病例的术后分期、组织学特征、手术清除情况、疗效情况以及与总生存率和无复发生存率的相关性,结果指出:肾脏部分切除术是治疗单侧肾母细胞瘤的一种可选择手术方案,其适应证包括:位于肾脏边缘的Ⅰ期肿瘤,手术能够完整切除肿瘤,组织学检查肿瘤为低度或中度风险,肿瘤未侵入肾脏血管或肾脏集合系统,首次化疗反应良好和手术中冰冻切片组织学检查确定组织边缘无肿瘤细胞。Cozzi等[8]对保留肾脏手术或瘤肾根治性切除术患儿术后肾功能进行了研究,认为肾脏肿瘤行瘤肾根治性切除术后表现出肾脏功能紊乱和进行性下降。临床研究结果显示保留肾脏手术后肾功能下降程度比瘤肾根治性切除术后明显减轻,保留肾脏手术有利于保存剩余肾脏的功能,也是对先天性肾单位功能不足给予补偿。Zani等[5]对Ⅰ期局限性肾母细胞瘤患儿实施保留肾脏手术,就远期疗效与瘤肾根治性切除术患儿进行对比研究,认为保留肾脏周围组织结构不会增加患儿局部肿瘤复发的危险性。

      双侧肾母细胞瘤占肾母细胞瘤的3%~14%,两侧肾脏可以同时发生,也可能异时发病。Horwitz等[9]报告了美国NWTS研究结果:对双侧肾母细胞瘤实施保留肾脏手术,尽量保存肾脏实质,术后并发症的发生率与肾脏切除术相似,并且,局部肿瘤复发与镜下或肉眼残留无关,化疗和放疗措施的进步无疑是取得这一良好结果的主要原因,主张相对保守的双侧肾母细胞瘤手术方式。国内外学者[10,11]的临床经验是:双侧肾母细胞瘤虽属临床Ⅴ期,但就每一侧肾脏来说,常是一侧为Ⅱ期或Ⅲ期,而另一侧则属更早期,应该力争实施双侧保留肾脏手术,按每侧分期制定手术计划,在术中病理指导下完整切除肿瘤。患儿预后不仅仅取决于肿瘤恶性程度,还有赖于剩余肾脏组织的功能。手术保留至少一侧2/3或双侧1/2功能良好的肾脏实质,是保证双侧肾母细胞瘤患儿长期生存与生活质量的重要因素。Duarte等[12]认为腹腔镜下肾脏切除术治疗肾母细胞瘤是可行的和安全的,腹腔镜下允许外科医生完成为解决该肿瘤外科治疗的所有外科操作。肾母细胞瘤扩散到下腔静脉和右心房患儿的治疗过程是对外科技术的挑战,来自SIOP/GPOH的研究报告[13]认为对可疑有血管内肿瘤扩散的肾母细胞瘤患儿要进行包括肿瘤三维成像在内的一系列检查,明确术前诊断。SIOP2001/GPOH方案建议肾母细胞瘤的手术方式要根据病情由多学科讨论决定,尤其是出现血管内肿瘤扩散的肾母细胞瘤病例应考虑实施心肺分流体外循环技术和低温技术,使手术更安全、有效,减少术中并发症,获得良好的预后。Cecchetto等[14]报告了畸胎样Wilms’瘤病例,来源于肾脏的巨大肿瘤,包绕下腔静脉及肾静脉。组织学特点为大量变异和成熟组织,故化疗和放疗均不敏感。其不具侵犯性而容易完整切除肿瘤,预后良好。

      肾母细胞瘤术后并发症已经引起儿外科医生的高度重视。2001年NWTS报告[15]指出:虽然肾母细胞瘤病人行肾脏切除术后并发症发生率明显低于十年前(12.7% 对比19.8%),仍然不容忽视。最常见为肠梗阻(5.1%),依次为出血(1.9%)、伤口感染(1.9%)和血管损伤(1.5%),了解这些并发症对患儿的影响和潜在的危害非常重要。

    2  肾母细胞瘤的化疗

      化疗是肾母细胞瘤必需的治疗措施之一,化疗方案的改进无疑是对肾母细胞瘤疗效的改善起了重要作用。根据美国NWTS-5研究报告[16],即使是Ⅰ期病人,仅仅行手术切除而不进行化疗,有约13%的病人局部或肺部或对侧肾脏会出现肿瘤转移或复发,故需要接受简单的短期化疗。NWTS经历了从1到5的阶段性调整、总结、提高过程,完成了NWTS-5方案。肾母细胞瘤Ⅰ期(FH或间变型)及Ⅱ期(FH):EE4A方案,即AMD+VCR 18周;Ⅱ-Ⅳ期局灶性间变型及Ⅲ、Ⅳ期(FH):DD4A方案,即AMD+VCR+DOX  21周;Ⅰ-Ⅳ期透明细胞肉瘤型及Ⅱ-Ⅳ期弥漫性间变型:Regimen Ⅰ方案,即DOX+VCR+CTX+E 24周;Ⅰ-Ⅳ期横纹肌样肉瘤型:Regimen RTK方案,即CBDCA+E+CTX 24周;Ⅴ期:应就每侧肾脏单独分期,按双侧中分期较为严重的一侧为依据选择化疗方案。Pritchard-Jones 等[17]分析了242例Ⅰ期FH肾母细胞瘤的简化治疗结果,认为肾脏切除术后单独应用长春新碱治疗是很成功的,避免了放线菌素D所带来的肝脏损害。同时发现患儿诊断年龄偏大是影响预后的不利因素,所以,不管肿瘤大小,对诊断年龄较小的Ⅰ期FH肾母细胞瘤实施上述简化治疗是安全有效的,年龄上限为4岁。上海儿童医学中心借鉴美国NWTS各阶段的研究结果,制定出WT-99方案[18]诊治儿童肾母细胞瘤收到较好的疗效。WT-99方案强调分组分治,治疗强度与疾病风险度相适应的相对个体化原则,防止出现低风险患儿接受过度治疗和高风险患儿治疗不足的问题。

      1970年Wagget等[19]首先报道术前化疗治疗肾母细胞瘤,最初仅用于巨大肿瘤侵犯其他重要脏器且难以完整切除的晚期病例。1971年SIOP开始对术前化疗进行系统研究,早期术前治疗还包括常规放疗,后来发现单用化疗与化疗+放疗疗效无明显差异,故放弃术前放疗[20,21]。1987~1993年间SIOP-9采用4周或8周的术前化疗时间,两者结果无差异。从1993年以后,SIOP按临床分期进行术前化疗,即Ⅰ-Ⅲ期化疗时间为4周,Ⅳ期化疗时间为6周,并在长春新碱和放线菌素D基础上加用表阿霉素[22]。国内学者也对术前化疗进行了临床研究[23],结果发现:肾母细胞瘤瘤体周围组织有很强的P-糖蛋白(P-gp)表达,化疗4周以内瘤体组织P-gp 表达阴性,说明正常肾组织因富含P-gp 而产生耐药,瘤体组织呈现高度敏感性。化疗4周后,瘤体组织开始有P-gp表达,结合临床此后瘤体缩小不明显,提示此时瘤体组织出现耐药。Graf等[24]指出:SIOP治疗肾母细胞瘤实施术前化疗已经超过25年,认为术前化疗使得外科手术因减少肿瘤破溃和出现降低分期而变得更加容易,限制毒副作用,提高无瘤生存率,改善高危患儿的治愈率。

      为了提高肿瘤的切除率和患儿的生存率,术前治疗已受到重视,全身用药疗程长达4~5周,毒副作用较多,故有学者提出术前介入性肾动脉栓塞化疗(transcatheter arterial chemo-embolization,TACE)[24~30]。研究发现介入治疗后肿瘤间质中淋巴细胞浸润明显,可能与肿瘤坏死组织对机体免疫系统产生刺激有关;介入治疗促进肿瘤组织纤维增生,可能与创伤后激素的分泌、肿瘤坏死、缺氧、致炎因子等有关;介入治疗能有效地抑制肿瘤细胞核分裂,降低肿瘤细胞增殖活性,可能与化疗药物的作用、肿瘤供血动脉的栓塞、坏死组织刺激机体免疫机制的增强有关;介入治疗诱导肾母细胞瘤细胞凋亡机制可能与化疗药物的细胞毒性作用、栓塞剂本身的抗肿瘤作用、栓塞引起的缺血缺氧、肿瘤坏死因子表达增高有关。总之,术前介入治疗能对肿瘤细胞给予强有力的杀伤,使其发生广泛的变性坏死,可以降低中晚期患儿的死亡率,减少复发和转移,提高术后无瘤生存率。肾动脉是肾母细胞瘤唯一营养血管,适宜行TACE,TACE使化疗药物直接注入肿瘤营养血管,用药剂量仅为全身化疗的1/4~1/2,疗程仅为2周,达到术前全身化疗同样效果,且毒副作用小,为进一步提高中晚期肾母细胞瘤的疗效提供了新的途径。

      明确病理诊断和临床分期对选择治疗方案十分重要,术前化疗影响术后分期与治疗问题尚有争议[31]。以欧洲国家为主的SIOP肾母细胞瘤治疗方案比较重视术前化疗,认为术前化疗能够缩小瘤体,因纤维化而产生假包膜使瘤体在术中不易破溃;出现降期(downstaging)现象后,可减轻有侵袭性的化疗或放疗的强度,有效地减少化疗或放疗产生的并发症和后遗症;消除或缩小腔静脉、右心房瘤栓,使手术切除巨大瘤栓成为可能。为保留肾脏手术提供更多机会。另外,术前化疗还可以评价肿瘤对化疗的敏感性。所以,主张以化疗作为肾母细胞瘤治疗的开始[20,21,23,24,26,32,33]。NWTS则强调准确的术中分期和病理分型,术前化疗使肿瘤细胞坏死而干扰了肿瘤的病理组织类型,影响肿瘤组织间变型的检出率,出现降期现象,临床分期不准确,给术后进一步治疗带来一定困难,可能导致术后治疗强度不足或治疗过度,甚至出现误治;术前化疗还可能使双侧肾母细胞瘤漏诊[34~36]。所以,要求以手术作为肾母细胞瘤治疗的开始。

    3  肾母细胞瘤的放疗

      放疗是治疗肾母细胞瘤又一个有效方法,肾母细胞瘤对放疗十分敏感,但远期副作用较大,主要为生长发育畸形和继发肾母细胞瘤以外的第二肿瘤,第二肿瘤发生率为3%~17%,常见的有软组织肉瘤、白血病、甲状腺癌及肺癌等。美国NWTS经过多年的临床研究证明Ⅰ、Ⅱ期FH型病人应用放疗与否对预后无明显影响[16,37],故可以不做放疗,其余各型均需接受放疗,但接受放疗的总剂量要尽量减少,一般不超过2000cGy,开始治疗即接受放疗的病人的比例已由20年前的100%降至目前的40%。

    4  肾母细胞瘤的其他治疗

      Kremens等[38]对复发性或高风险肾母细胞瘤患儿实施大剂量化疗+自体周围血干细胞移植治疗,明显改善了这类患儿的无瘤生存率。Garaventa[39]对25例肾母细胞瘤患儿实施大剂量化疗+自体骨髓移植收到较好疗效,认为大剂量化疗+自体骨髓移植是治疗耐药或预后不良型肾母细胞瘤的一种安全尝试。有学者[40]对肾母细胞瘤进行手术、化疗及放疗后辅以淋巴因子激活杀伤(LAK)细胞治疗,激发免疫反应,对免疫治疗进行初步尝试,取得显著效果。因减少了化疗和放疗的剂量,从而降低了毒副作用,同时也使全身状况得以改善。肾母细胞瘤分子遗传学分析证实了发育畸形与胚胎癌相关,肿瘤生物学研究表明一些基因引起畸形而不是癌症,且外显率低,所以,对于某些肾母细胞瘤患儿基因治疗将成为更具挑战性的研究方向[1,4]。

      总之,肾母细胞瘤是治疗比较成功的一种儿童肿瘤,绝大部分可以治愈。治疗中要加强小儿外科医生、病理学家、放射学家及肿瘤学家之间的交流与合作,准确临床分期和病理分级,以便进行分层次治疗。对手术切除困难的中晚期患者术前化疗数周,可降低手术风险、提高肿瘤切除率。为避免术前化疗病人出现肿瘤降期和组织分型不准确导致的治疗过度或不足,对拟行术前化疗患儿行穿刺活检,明确分期,正确选择治疗强度,减少治疗后并发症,提高长期治愈率,但对肿瘤穿刺活检目前尚有争议。

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   作者单位: 100853 北京,中国人民解放军总医院小儿外科

  (编辑:齐  永)


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