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类风湿关节炎的新药物治疗方法

来源:中华医药杂志 作者:赵征(综述),黄 烽(审校) 2006-12-18
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摘要: 类风湿关节炎的新药物治疗方法 (pdf)【摘要】 类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是以对称性多关节炎为主要表现的系统性自身免疫性疾病,如不及时治疗,可引起严重的关节畸形,影响患者的生活质量和工作能力。本文就生物制剂、他汀类药物、基因治疗等对类风湿关节炎的治疗做一综述。基因治疗 类风湿关节炎(rheum......


    类风湿关节炎的新药物治疗方法 (pdf)

  【摘要】  类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是以对称性多关节炎为主要表现的系统性自身免疫性疾病,如不及时治疗,可引起严重的关节畸形,影响患者的生活质量和工作能力。本文就生物制剂、他汀类药物、基因治疗等对类风湿关节炎的治疗做一综述。

    【关键词】  类风湿关节炎;生物制剂;他汀类药物;基因治疗

    类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种以慢性、对称性多关节炎为主要临床表现的自身免疫性疾病,是最常见的风湿性疾病之一,在我国的患病率为0.4%左右。关节滑膜炎症是其主要病理改变,四肢关节则是最易受侵犯的部位。其慢性炎症不仅限于关节及关节周围组织,还可发生于心、肺、血管等器官和组织,因此是一种全身性疾病。疾病的晚期由于关节强直、畸形以致功能严重受损,故是一种能使人致残的严重危害人们健康的疾病。目前常用的药物包括非甾体类抗炎药、慢作用抗风湿药等,本文主要介绍最近发现的关于治疗RA的新方法。

    1  生物制剂

    1.1  抗TNF-α制剂  在20世纪80~90年代,人们已经从RA的模型及对RA患者的研究中阐述了细胞因子,特别是滑液中巨噬细胞及成纤维细胞上的TNF-α[1]、IL-1及IL-6等,是导致慢性炎症的关键。因此到90年代末,就出现了许多针对TNF-α、IL-1等的生物制剂类慢作用抗风湿药用于治疗RA,并发现TNF-α抑制剂是治疗RA较为有效的生物制剂[2]。目前主要有3种针对TNF-a的生物制剂,一种是75kda IgG1融合蛋白Etanercept(商品名为Embrel)、一种是化学合成的嵌合性单克隆IgG1抗体Infliximab(商品名为Remicade),这两种制剂均已被证明对RA有效,还有一种是全人化的单克隆IgG抗体Adalimumab(商品名为Humira)。英国对93例RA用TNF-α抗体治疗取得近期疗效的占80%~90%。能迅速改善RA的症状,对急性期效果较好。但从大量的研究观察中也发现,抗TNF抗体类生物制剂有3类主要的副作用[3]:(1)严重的感染如结核,研究发现,使用Infliximab治疗的患者其发生上肺感染的几率稍高于单用甲氨蝶呤组(34%对22%);(2)过敏反应,包括速发型与迟发型;(3)自身免疫反应。另外,鳞状细胞癌、局部注射反应及白细胞减少等不良反应也都有报道。因此,此类药物仍然只是作为其他药物无效或重症患者的选择。

    1.2  抗IL-6受体单克隆抗体  RA滑膜细胞增生、骨质破坏、贫血、血小板增多、CRP增高、白蛋白低下、高γ球蛋白血症等均与IL-6异常产生有关。因此,抑制IL-6信号传递为RA治疗提供了可能性。用抗IL-6受体的嵌合式单克隆抗体治疗DMARDs不能耐受的或难治的RA患者,可明显减少患者临床症状、体征及实验指标。目前,由日本Chugai公司利用重组DNA技术开发出来的抗IL-6受体的单克隆抗体Atlizumab[商品名Actemra(MRA)],通过竞争性的与可溶性和膜结合型的IL-6R结合,从而抑制IL-6的功能,达到治疗RA的目的。

    1.3  IL-1抑制剂  IL-1是另一参与RA关节损伤的重要细胞因子,目前针对IL-1的抑制剂为Anakinra(商品名为Kineret)。Anakinra通过完全抑制IL-1与其受体结合来阻断IL-1的生物活性[4]。通过用药前后的滑膜标本对照发现,Anakinra可以减少衬里层巨噬细胞、衬里下层巨噬细胞和淋巴细胞的浸润,同时还发现,Anakinra可以下调E-选择素、VCAM-1以及ICAM-1的表达,这些都提示,Anakinra确实抑制了IL-1β受体介导的一些病理生理反应[5]。临床研究结果也发现,重组人IL-1受体拮抗剂(rhIL-1ra)治疗RA与安慰剂组相比,关节肿胀、疼痛、关节压痛与肿胀指数均有显著改善。

    1.4  T细胞单克隆抗体  RA是一种由T细胞介导的以细胞免疫为主的自身免疫性疾病。T细胞尤其是Th细胞活性增高可激活巨噬细胞分泌炎症介质以及滑膜成纤维细胞增生,从而引起关节损伤。近10年有很多以鼠抗人CD4单抗治疗RA取得疗效的报道。一般在治疗范围内,可减轻滑膜炎,病情可缓解很长一段时间。药物耐受性很好。但该疗法尚处于初级研究阶段。

    1.5  B细胞单克隆抗体  Rituximab(商品名Rituxan)是人鼠嵌合的抗CD20单克隆抗体,它包括IgG1和鼠可变区的Kappa恒定区。CD20是只在前B细胞和成熟B细胞上表达的一种B细胞抗原,不能在干细胞上表达,在B细胞分化成浆细胞前丢失,因此Rituximab只能暂时性、选择性的大量拮抗CD20+B细胞亚群。Rituximab被用来治疗难治性的CD20+B细胞非Hodgkin淋巴瘤,但现在也有人尝试用它来治疗RA[6]。

    1.6  协同刺激因子阻断剂  由百时美施贵宝公司开发研究的生物药物CTLA4Ig(BMS188667)具有全新的作用机制,它对因刺激免疫反应而导致类风湿关节炎的细胞具有很强的抑制作用,并可阻断T细胞活化和前炎症细胞因子释放激发的炎症过程。CTLA4Ig的Ⅱ期临床试验结果表明,CTLA4Ig作为第一个“协同刺激因子阻断剂”类的新型治疗药物,对类风湿关节炎患者具有良好的耐受性和广泛的剂量范围。数据同时显示,接受CTLA4Ig治疗的患者生活质量得到极大改善。

  在该研究中,339例类风湿关节炎患者被分成3个组,一组按每公斤体重服用2mgCTLA4Ig,一组按每公斤体重服用10mgCTLA4Ig,另一组服用安慰剂,所有3组均同时服用甲氨蝶呤。6个月后,接受CTLA4Ig治疗的两组患者病情均有改善。

  研究者同时报道了CTLA4Ig作为类风湿关节炎生物药物,在衡量患者生活质量的SF36表格(治疗结果研究简表)下的8个指标上,均显示了临床和统计意义上的显著改善。

  临床研究中还发现3组间不良反应的发生率相近。CTLA4Ig组的不良反应包括头痛、上呼吸道感染,恶心和呕吐。这与安慰剂组相同。

    1.7  RA疫苗(RA vaccination)  Anergen公司研制的RA疫苗(商品名为Anervax)是从人体白细胞抗原DR4衍生的生物制品。在一项双盲安慰剂对照研究发现,在6~8周期间接受本品注射的RA患者,其临床症状和体征有明显改善。本品对RA早期起作用是通过干扰T细胞的激活,而不是干扰T细胞作用的后果。该疫苗长期疗效值得进一步观察。此外Immune Respone公司等也在研制新的RA疫苗。

    1.8  丙种球蛋白  静注免疫球蛋白(IVIG)的作用机制与其阻断Fc受体以及调节淋巴细胞免疫功能有关。IVIG用于各种自身免疫和炎症性疾病。目前临床试验证明,IVIG对特发性血小板减少性紫癜、Kawasaki病(川崎病)和多发性肌炎有效。由于大剂量使用,价格较贵,这些适应证也只有在常规治疗方法无效、不能耐受或禁忌时才用。9例难治性RA开放临床试验结果显示,IVIG 400 mg/kg,每月1次,持续6个月,能改善病人的临床症状,但其确定疗效还需进行大规模的临床试验验证。

    1.9  Ⅱ型胶原蛋白  Ⅱ型胶原(CⅡ)是关节软骨重要蛋白成分。RA患者血浆中可检测出CⅡ抗体,给大、小鼠注射 CⅡ可诱导关节炎,并与RA病理过程类似,表明CⅡ参与RA的自身免疫反应过程。口服CⅡ诱导免疫耐受治疗RA机制可能是:口服CⅡ使肠淋巴相关组织(如Payer小体)产生调节性T细胞,其循环至关节再接触CⅡ,使T调节细胞分泌转化生长因子-β、IL-4和IL-10等,从而抑制RA的自身免疫反应。国外临床试验结果发现,口服CⅡ治疗RA耐受性好,且有一定疗效 。口服鸡CⅡ治疗效果优于口服牛的CⅡ,这除与口服CⅡ剂量有关外,还可能与鸡CⅡ蛋白组成更接近于人的CⅡ蛋白有关。国内已从鸡或牛软骨中提取了CⅡ蛋白,并用提取的CⅡ蛋白成功复制了RA动物模型,且对动物佐剂性关节炎和胶原性关节炎有防治作用。目前正准备用于临床试验。

    2  他汀类药物

  他汀类药物是抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMA-CoA)还原酶的一类药物,可通过对胆固醇代谢的影响以及下调低密度脂蛋白的合成而减少动脉粥样硬化的形成和心血管事件的发病率。最近的研究显示,他汀类药物除具有降脂作用外,还具有免疫调节作用,从而在炎性疾病中发挥重要的作用。

  Leung等的胶原诱导关节炎(CIA)动物模型研究显示,辛伐他汀在低于降脂剂量的情况下已有明显的预防和治疗关节炎作用[7]:在关节炎发病前应用辛伐他汀,关节炎发病率和关节炎指数均下降;而在发病后应用,关节肿胀数和关节炎指数亦较对照组显著降低。组织学研究发现,受累关节滑膜增生、炎性细胞浸润和骨糜烂程度均较对照组轻。体外研究则发现,辛伐他汀使Ⅱ型胶原(CⅡ)诱导的IFN-γ和血清CⅡ特异性IgG1、IgG2a水平下降,表明辛伐他汀抑制了胶原特异性的Th1免疫反应。对类风湿关节炎患者外周血和滑液中的单个核细胞刺激试验显示,辛伐他汀呈剂量信赖性抑制了IFN-γ的分泌,而IL-10水平无变化[8]。上述结果清楚表明,他汀类药物在炎性关节病中影响了Th1型免疫反应,具有治疗作用[9]。

  日本的一项研究发现,对于耐多种改善病情抗风湿病药(DMARDs)的慢性类风湿性关节炎(RA)患者来说,目前广泛使用的降脂药-羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)可能奏效[10]。

  该研究所选取的对象为伴有高脂血症且耐多种DMARD的RA患者,共22例,联合应用他汀类和DMARD;其中3例RA患者未用过DMARD,而单用他汀类药物治疗。这25例病人的平均年龄为60.5岁(38~72岁),男3例,女22例;RA病程平均7.2年(1~20年)。RA分期:Ⅱ期10例,Ⅲ期12例,Ⅳ期3例;联用的DMARD包括:甲氨蝶呤(MTX)12例,巯基类 (青霉胺、布西拉明)5例,其他(柳氮磺胺吡啶、阿克他利)5例。他汀类包括:辛伐他汀13例,氟伐他汀5例,普伐他汀4例,阿伐他汀3例。给予降脂常用量,平均给药15.6个月(6~32个月)。 结果显示,按美国风湿病学会(ACR)评分标准,17例(68%)病人有效。发生不良反应者2例,主要表现为消化道症状,故停用他汀类。在研究中还发现,在RA病程越早期用他汀类越好;联用MTX效果好,单独应用他汀类的3例病人亦均有效。但本研究为单中心无对照的小样本研究,对于他汀类降脂药对RA的疗效的研究还有待进一步证实。

    3  其他的治疗RA的药物

    3.1  γ干扰素  可明显改善RA患者的临床症状,但和对照组相比差异无显著性。化验指标大都没有明显变化。一般在4周内起效。但发现用药8~12周时,药效反而下降。在每一个试验中总有个别病人对γ干扰素有显著的疗效,是否存在一个对γ干扰素敏感的RA病人的亚群尚待证实。γ干扰素与其他抗风湿药物联合时表现出协同性,但当与金制剂使用时其药效下降。

    3.2  四环素族的药物和美满霉素  美满霉素是在甲氨蝶呤以后最有兴趣和争议的治疗RA的药物,其治疗RA的作用机制尚不清楚,可能是因为降低了IL-6和类风湿因子(RF)的生成。在患者体内,美满霉素能够显著地降低IgM-RF、IgA-RF、ESR、CRP和IL-6等免疫指标,但临床参数的改善不够肯定。美满霉素的副作用主要有胃肠道症状和眩晕。我国台湾新近报道7例RA患者用普通的慢作用抗风湿药物治疗效果欠佳,加用美满霉素后的第1个月就产生了明显效果。另外也有报道表明用美满霉素治疗RA 1年以后,骨骼X线的改变和对照组的差异并不大。所以,对其疗效尚不能肯定。

    3.3  抑制NO产生的药物[11]  自1987年提出内皮依赖舒张因子(EDRF)为NO之后,NO的基础与临床研究进展很快。NO作为一种炎症介质参与了RA炎症反应和关节损伤过程。NO合酶(NOS)抑制剂对RA动物模型有明显防治作用。MTX、CoA、糖皮质激素以及帕夫林等治疗RA作用机制也部分的与其能抑制患者体内过高NO的产生有关。可以预见NOS抑制剂或减少NO产生的药物将成为治疗RA的一类新型药物。

    3.4  诱导滑膜细胞凋亡的药物[12]  RA滑膜高度增生类似肿瘤样改变,可能与细胞凋亡不足有关。滑膜细胞p53基因表达多少决定细胞凋亡数量。一些抗肿瘤药物对RA治疗有效可能与其促进滑膜细胞p53基因表达、诱导其凋亡有关。紫杉醇是一种有效的抗癌药物,最近发现体外可诱导RA滑膜细胞凋亡,有可能成为治疗RA的一种新药。诱导RA滑膜细胞凋亡将为寻找RA治疗药物提供一种新的途径。 

   4  基因治疗

  随着基因治疗的发展,近年来人们开始考虑基因治疗RA,但由于RA不是由单基因缺陷引起,目前针对其治疗主要是导入抑制类风湿关节炎病理的分子,以期改善症状,减缓关节破坏,目前导入基因的研究主要集中在抗炎、免疫调节、诱导凋亡、抗滑膜增生的分子,如细胞因子、FasL等。有资料显示腺病毒载体携带IκBα基因转染可抑制RA滑膜组织NF-κB依赖免疫活性,干扰抗原提呈。动物实验发现给关节炎大鼠注射TGF-β蛋白编码基因能明显抑制关节炎大鼠炎症反应。最近提出用自我更新的自体干细胞作为所需编码基因导入的载体,有望用于RA等自身免疫病的治疗。但基因治疗仍存在很多问题,如,如何局部转染,及全身应用引起肝细胞甚至中枢神经系统凋亡、免疫抑制等。因此,基因治疗目前还存在很多争议。

    5  结论

  RA是一种个体差异很大的异质性疾病。从病程上划分,可分为单次发作病程、隐匿型病程、多次反复发作病程和持续进展型病程。单次发作病程是指患者仅有起病时的一次发作,持续时间在数月至1年左右,病情的缓解至少可以持续3年。这种病程大约占22.8%左右。隐匿型病程是指患者在起病数个月后就变转为隐匿型,患者仅有轻微的关节症状,这种病程大约占15.2%。多次反复发作病程大约占35.2%,患者表现为多次反复发作的特点。在发作间隔期,有大约40%的患者可以没有症状,另外有60%的患者仍然有轻微的症状。而持续进展型病程是指患者的病情在整个病程当中一直没有明显的缓解,呈持续发展特点。这种病程大约占26.8%。根据起病方式的不同,可以划分为慢性起病方式和急性起病方式。慢性起病方式占76%,患者在起病数月甚至10个月后症状才逐渐明显。常常是以不对称的少关节炎发病开始。在病程上大多数患者表现为多次发作或持续进展的特点。仅16.5%呈隐匿型病程。急性起病方式是指病人在数日或数周内暴发关节炎症状,常常是呈对称性多关节损害。这种起病方式比慢性起病方式的病人预后要好,大约占24%。另外,根据预后的不同可分为良性RA和恶性RA。良性RA进展缓慢,预后较好。恶性RA进展较快,预后比较差。在病理上恶性RA呈侵蚀性滑膜炎,患者在2~3年内迅速出现关节畸形。

  由于RA的异质性,所以对不同的病人要根据其疾病发展的过程和病人个体之间的差异合理用药,目前对类风湿关节炎的治疗虽然不能达到根治,但能够控制类风湿关节炎的病程不致进展,保护关节的功能,避免关节的破坏或进一步破坏。对类风湿关节炎的治疗,要采取早期联合治疗的方法,就是说一旦类风湿关节炎诊断确立,就必须早期应用联合治疗方案,多数采用非甾体类消炎镇痛药与DMARD类药(MTX、氯喹、SASP、青霉胺、金诺芬)的联合治疗。对于难治性RA,可采用生物制剂治疗,而对他汀类药物及其他药物治疗RA的疗效还有待进一步研究的证实。

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    作者单位: 100853 北京,解放军总医院风湿科

   (编辑:石  岚)


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