服用美多巴致尿儿茶酚胺升高1例

　　，男，67岁，2004年4月12日因血压升高10余年伴阵发性心悸、多汗半月入院。患者血压波动较大，最高可达190/120mmHg伴有心慌，多汗症状，入院前服用enalapril（依那普利）10mg每日1次，血压控制欠佳。患者近期无阵发性面色苍白伴四肢厥冷，无明显消瘦，无纳亢，无清晨发作性低血糖，无四肢抽搐，无毛发增多，无满月脸，无腹痛，无尿频尿急尿痛，无肉眼血尿，无尿中结石排出史。有脑梗史。1年前外院诊断为帕金森综合征，长期口服Madopar（美多巴），每日3次，每次1片。
   
　　患者入院后查体，双侧甲状腺未及肿大，心率84次/min，律齐，各瓣膜听诊区未及病理性杂音。腹部未扪及包块，双肾区无叩痛，双输尿管走行无压痛，双下肢无水肿。为排除继发性高血压，尤其是嗜铬细胞瘤，给予定性、定位以及其他的相关检查。检查结果:3次24h尿儿茶酚胺（包括肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺）浓度测定均明显升高，尤以多巴胺升高为主，详见表1所示;肾上腺、胸腔、腹腔、盆腔及膀胱CT增强扫描均未见实质性占位;放射性核素扫描（ 131 碘-间碘苄胍， 131 I-MIBG）示肾上腺、纵隔、腹主动脉旁、盆腔及膀胱均未见明显放射性异常浓聚;糖耐量试验、胰岛素释放试验以及甲状腺功能全套均正常;甲状腺、胰腺B超正常;双肾B超示“左肾盂积水，左输尿管扩张，左输尿管结石”;同位素肾脏ECT示“左侧肾小球滤过率轻度下降（31.16ml/min），右侧正常”;心电图及24h动态心电图示窦性心率，未见病理性的期前收缩;24h动态血压提示血压中度升高，昼夜节律消失。根据上述结果，该患者诊断为原发性高血压、左输尿管结石伴梗阻、左输尿管扩张伴左肾盂积水。予以拜新同、洛汀新降压后，血压平稳下降，维持于130/85mmHg左右，嘱出院后泌尿外科随访。
    
　　表1 本病例3次尿儿茶酚胺测定值 （略）
    
　　讨论:嗜铬细胞瘤是肾上腺髓质、交感神经节、旁交感神经节以及其他任何肾上腺素能系统的嗜铬组织产生过多儿茶酚胺（CA）的肿瘤。儿茶酚胺包括肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺 ［1～4］ 。一般实验室检测儿茶酚胺采用的是比色法，测得的是肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺的总和。而本实验室采用高效液相色谱技术，可分别检测3种活性物质的浓度。
   
　　该患者虽临床上有血压波动伴心悸、多汗，但无典型的嗜铬细胞瘤的症状及体征，并可排除甲亢。尽管尿儿茶酚胺明显异常（即定性检查），但肾上腺B超和CT及放射性核素扫描（ 131 I-MIBG）的定位检查均除外肾上腺及肾上腺外嗜铬细胞瘤的存在。其尿儿茶酚胺检测结果示，其多巴胺含量明显高于正常范围且远远超过肾上腺素和去甲肾上腺素的浓度，即该病例是以尿中多巴胺的异常升高为主要特点的。
   
　　患者用于治疗帕金森综合征的美多巴（Madopar）是左旋多巴的复方制剂，其主要成分是左旋多巴和多巴胺脱羧酶抑制剂-苄丝肼。左旋多巴能通过血脑屏障入脑内，经多巴脱羧酶脱羧转变成多巴胺，从而起到补充脑内多巴胺的作用。但能使左旋多巴脱羧的脱羧酶在外周各脏器和血管壁广泛存在，故左旋多巴在人体内吸收和转运的过程中，大部分已转变成多巴胺，能刺激外周多巴胺受体，产生高血压、心动过速、心律失常等心血管系统的不良反应。苄丝肼是脑外多巴胺脱羧酶抑制剂，它们不能通过血脑屏障，当应用小剂量时，仅抑制脑外的左旋多巴的脱羧作用。美多巴是左旋多巴和苄丝肼4:1配方的混合剂，明显减少了左旋多巴的外周副作用。口服后左旋多巴80%于24h内降解成多巴胺代谢物，主要为高香草酸（HVA）及3-甲氧-4羟苦杏仁酸（儿茶酚胺体内正常的生理代谢过程如图1所示），由肾脏排泄，有些代谢物可使尿变红色 ［5］ 。
 
　　COMT指儿茶酚-O-甲基转换酶，MAO指单胺氧化酶、PNMT指苯乙醇胺-N-甲基转换酶
   
　　图1 儿茶酚胺的合成与代谢（略）
   
　　患者长期服用美多巴，又因尿路梗阻，肾小球滤过率轻度减退，可能造成体内主要通过肾脏排泄的左旋多巴蓄积;而苄丝肼不能完全阻断脑外的左旋多巴脱羧，以至体内多巴胺血浓度逐渐升高，即患者尿儿茶酚胺检查结果所示，以多巴胺升高为主。由于体内存在多巴胺羟化形成去甲肾上腺素最终转化成肾上腺素的正常生理途径，当体内多巴胺浓度升高，后两者亦相应升高。可能因体内羟化酶等活性受多种因素影响，故代谢产物肾上腺素、去甲肾上腺素两者水平不稳定，与多巴胺不同，并非持续升高。由于多巴胺的外周作用，患者伴有心悸、多汗等症状。
   
　　24h动态血压示患者血压中度升高，昼夜节律消失，提示其单一服用enalapril不足以控制血压，造成血压的波动，而非嗜铬细胞瘤的发作症状。故在排除嗜铬细胞瘤后，给予拜新同和洛汀新联合降压治疗可使血压得以平稳控制。
   
　　综上所述，长期服用左旋多巴制剂的高血压患者，当发现尿儿茶酚胺升高时，应作全面的影像学和放射性核素扫描。在排除肾上腺和肾上腺外嗜铬细胞瘤后，才考虑药物引起尿儿茶酚胺升高的可能。停服左旋多巴制剂后，尿儿茶酚胺恢复正常则有利于诊断。而本病例因担忧可能引 起帕金森综合征的症状复发，而未作停药观察。

　　【参考文献】
    
　　1 罗邦尧.肾上腺疾病诊断与治疗学.上海:上海科技教育出版社，1995，201-214.
   
　　2 叶章群.肾上腺疾病.北京:人民卫生出版社，1997，161-178.

　　3 Gifford RW，Manger WM，Bravo EB.Pheochromocytoma.Endocrinol &Metab Clin Nort Amer，1994，23:387-396.
   
　　4 Keiser HR.Pheochromocytoma and related tumors.In:De groot LJ et al.Endocrinology（vol2）.3rd Edition.W.B.Sounders Company，1995，1853-1877.
   
　　5 江明性.药理学，第4版.北京:人民卫生出版社，1996，105-108.

　　作者单位:200025上海，上海第二医科大学附属瑞金医院高血压科