当前位置:首页 > 合作平台 > 在线期刊 > 中华医药杂志 > 2005年第5卷第7期 > 综述 > 常用抗真菌药临床应用

常用抗真菌药临床应用

来源:INTERNET 作者:王京学王长水 2005-7-15
336*280 ads

摘要: 真菌感染可分为浅部感染和深部感染,前者的发生部位在指(趾)甲、皮肤、阴道和口腔等部位,容易观察。近年来,由于广谱抗生素的过度应用,治疗某些疾病,如器官移植,不得不应用免疫抑制剂等原因,致使真菌感染的患者日益增多,且深部真菌感染已成为这类患者死亡的主要原因。目前,抗真菌药物的特异性不强,毒副作用也相......


  真菌感染可分为浅部感染和深部感染,前者的发生部位在指(趾)甲、皮肤、阴道和口腔等部位,容易观察;后者发生部位以肺、脑等内脏器官和深部组织为主 [1] ,不易观察和确诊。近年来,由于广谱抗生素的过度应用,治疗某些疾病,如器官移植,不得不应用免疫抑制剂等原因,致使真菌感染的患者日益增多,且深部真菌感染已成为这类患者死亡的主要原因。目前,抗真菌药物的特异性不强,毒副作用也相当大,严酷的现实促使人们去寻找更有效的真菌治疗药物及改善治疗方法。浅部真菌感染容易诊断,治疗效果也好判断,但深部真菌感染则较难诊断,治疗效果也不易判断。深部真菌感染多为继发性感染,患者往往伴有许多其他病,其真菌感染的症状一般多被掩盖,患者生前被诊断为真菌感染的仅占实际患者的很小一部分。可见,对抗真菌药的临床应用现状和治疗对策有所了解是十分必要。

  1 抗真菌药现状

  1.1 抗生素类
   
  1.1.1 两性霉素B(amphotericin B) 属多烯类抗深部真菌药,对多种真菌如新性隐球菌、白色念珠菌、组织胞浆菌等均有强大的抑菌作用,在高浓度时有杀菌作用。两性霉素B可抑制真菌细胞膜上麦角固醇的合成,提高真菌细胞膜通透性,进而导致真菌死亡。两性霉素B口服和肌肉注射吸收均困难,故常采用静脉给药。在治疗真菌性脑膜炎时,因两性霉素B较难透过血脑屏障,故小剂量鞘内注射,但需密切观察是否有毒副作用发生[2] 。两性霉素B肾毒性发生率高,对循环系统和神经系统也具毒性作用。两性霉素B酯类制剂的肝、肾毒性相对减小 [3] ,但较昂贵的价格也限制了其广泛应用。
   
  1.1.2 制霉菌素(nystatin) 也是多烯类抗真菌药,对深部真菌有明显抑制作用,但吸收后毒性大,故主要用于治疗口腔、阴道和皮肤的白色念珠菌感染 [4] 。
   
  1.1.3 灰黄霉素(griseofulvin) 主要用于浅表真菌感染的防治,对深部真菌和细菌无效。其抑菌机制为竞争性抑制嘌呤进入DNA分子,通过干扰真菌核酸合成而抑制其正常代谢 [5] 。以口服为主,治疗头癣治愈率可达90%。灰黄霉素不良反应以消化系统和神经系统常见。
   
  1.2 咪唑类 该类抗真菌药为人工合成,抗菌谱较广。其抗菌机制与抑制真菌细胞的类固醇和麦角甾醇的生物合成有关,这一作用是通过抑制真菌细胞色素P45014DM-羊毛甾醇-14α-去甲基化酶所介导,而哺乳动物P45014DM与本类药物结合的敏感性则很差 [6] 。
   
  1.2.1 克霉唑(clotrimazole,三苯甲咪唑) 对真菌浅部感染和深部感染均有效,但对深部真菌的疗效不及两性霉素B。口服易吸收,体内分布广,脑脊液中药物可达有效浓度,主要用于治疗各种皮癣、甲癣及耳道、阴道霉菌感染,但对头癣疗效较差。针对深部感染,如隐球菌脑膜炎、肺部真菌感染和真菌性败血症、曲霉菌病 [7] 等,疗程较长,用药一般需2周以上。不良反应少见,偶见皮肤过敏
   
  1.2.2 咪康唑(miconazole,二氯苯咪唑) 对浅、深部真菌感染均有效,治疗皮肤癣菌的效果优于克霉唑和制霉菌素 [8] 。对深部真菌感染,多用作两性霉素B的替代药。口服吸性差,不易透过血脑屏障,T 1/2约24h,故多通过静脉给药治疗深部真菌感染。但需注意静脉给药可致血栓性静脉炎。不良反应主要在静脉给药中发生,以过敏反应为主。

  1.2.3 酮康唑(ketoconazole) 对真菌具有抑菌和杀菌活性。口服制剂易吸收,服药后1~2h即达最大血药浓度,但该药不易透过血脑屏障。临床主要用于治疗浅表真菌感染、慢性黏膜念珠菌病和副球孢子菌病 [9] 。由于没有静脉注射剂型,其应用范围受到限制。酮康唑具有肝损害作用,长期应用可导致内分泌功能失衡。
   
  1.2.4 伊曲康唑(itraconazole) 抗菌能力较酮康唑更强。口服制剂吸收迅速,主要在肝脏代谢,代谢产物随尿及胆汁排泄。主要用于各种浅表真菌感染及全身性真菌病如隐球菌脑膜炎等 [10] 。其副作用较酮康唑小。

  1.2.5 氟康唑(fluconazole) 作用强度与伊曲康唑类似 [11] 。口服吸收好,服药后0.5~1.5h血药浓度达峰值,大部分经肾以原形排出。氟康唑是水溶性药物,可通过血脑屏障,对真菌性脑膜炎有较好的疗效,主要用于治疗隐球菌病、全身性念球菌病、黏膜念珠菌病、急性或复发性阴道念珠菌病及免疫功能低下者预防真菌感染。不良反应较少,以消化系统症状为主,偶见肝、肾及造血功能异常。

  1.3 其它类
   
  1.3.1 特比萘芬(terbinafine) 属丙烯胺类口服抗真菌药,抗菌谱广,对皮肤癣菌有杀菌作用,对念珠菌有抑菌作用。特比萘芬可选择性抑制真菌膜的角鲨烯环化酶,抑制麦角固醇的合成,使真菌死亡。口服后主要分布于皮肤角质并可长期留存,用于体癣、股癣、手足癣及甲癣病 [12] 。不良反应较少,偶见消化道反应、暂时性肝酶升高等。
   
  1.3.2 氟胞嘧啶(flucytosine) 口服吸收快且完全,分布广,脑脊液中浓度高 [13] 。抑菌机制为其转变为氟尿嘧啶后竞争性抑制胸苷酸合成酶,干扰DNA合成。主要用于治疗念珠菌和隐球菌病,其疗效较两性霉素B稍差,但两药合用时,疗效增加。不良反应以消化系统常见,偶发再生障碍性贫血
   
  1.3.3 大蒜素(allitride) 为大蒜中挥发性杀菌成分,对多种球菌杆菌、真菌、病毒、原虫有抑菌杀灭作用。深部真菌如隐球菌、白色念珠菌对该药有一定敏感性,临床用于治疗肺部或消化系统的真菌感染 [14]。不良反应主要为静脉注射部位疼痛、局部红肿。

  2 治疗对策
    
  真菌感染的检查手段目前相对较局限 [15] ,血培养和无菌组织活检用于真菌感染确诊均有一定的假阴性。对于应用免疫抑制剂、免疫功能下降或缺失,以及经抗细菌治疗而感染症状未消失的患者,应高度怀疑真菌感染的可能,即使临床检查未有阳性结果,也可预防性应用抗真菌药 [16] 。
     
  在用药方案上,有人主张抗真菌药联用。有实验表明,抗真菌药的联合应用不但可加强疗效,减少单种药物剂量,还可减轻药物的毒副作用,氟康唑和氟胞嘧啶联合治疗真菌性脑膜炎即是较成功的例子 [17] 。联合用药机制可能与各药作用于真菌细胞不同部位,从而发生协同作用有关。因真菌感染的患者免疫力普遍下降,应用免疫增强剂等辅助治疗者,也取得了一定的疗效。此外,有人发现有些药物可增加抗真菌作用,如双氢克尿噻可提高氟康唑的疗效,西米替丁可提高特比萘芬的疗效,但其具体机制不清。
    
  3 展望
    
  在与真菌感染的斗争中,人类一直试图找到治疗真菌的特效药。除在原来抗真菌药物化学结构的基础上加减团以获得更好药效外,针对新的作用靶点的药物研制也有一些进展。如棘球白素通过抑制真菌细胞壁的β-葡聚糖的生物合成而具杀菌作用,尼克霉素Z抑制真菌细胞壁上的甲壳质合成酶而起杀菌作用。一些多肽和氨基酸类的抗真菌药物,其机制与其可穿越真菌细胞膜的性质有关,其杀菌活性与其穿刺线粒体膜的行为直接相关 [18] 。多肽类杀真菌药还与它们抑制β1,3-葡聚糖(念珠菌细胞壁的重要结构单元)合成有关。在天然产物中寻找抗真菌成分也是目前的研究方向之一,多种矿、植物提取成分有一定的抗真菌作用 [19,20] 。

  【参考文献】
    
  1 Makhoul IR,Kassis I,Smolkin T,et al.Review of49neonates with ac-quired fungal spesis:further characterization.Pediatrics,2001,107(1):61.
   
  2 Pathak A,Pien FD,Carvalho L.Amphotericin B use in a community hospital,with special emphasis on side effects.Clin Infect Dis,1998,26(2):334.
   
  3 Rapp RP,Gubbins PO,Evans ME.Amphotericin B lipid complex.Ann Pharmacother,1997,31(10):1174.
   
  4 Hoppe JE.Treatment of oropharyngeal candidiasis in immunocompetent infants:a randomized multicenter study of miconazole gel vs nystatin sus-pension.Pediatr Infect Dis J,1997,16(3):288.
   
  5 Knasmuller S,Parzefall W,Helma C,et al.Toxic effects of griseofulvin:disease models,mechanisms,and risk assessment.Crit Rev Toxicol,1997,27(5):495.
   
  6 Hoffman HL,Ernst EJ,Klepser ME.Novel triazole antifungal agents.Ex-pert Opin Investing Drugs,2000,9(3):593.
   
  7 Davidson A,Mathews KG.Nasal aspergillosis:treatment with clotrima-zole.J Am Anim Hosp Assoc,1997,33(6):475.
   
  8 Tenjarla S,Puranajoti P,Kasina R,et al.Preparation,characterization and evaluation of miconazole-cyclodextrin complexes for improved oral and topical delivery.J Pharm Sci,1998,87(4):425.
   
  9 Yuen KH,Wong JW,Billa N,et al.Comparative bioavalibility study of two ketoconazole tablet preparations.Med JMalaysia,1999,54(4):482.

  10 Connolly P,Wheart LJ,Schnizlein B,et al.Comparison of a new tria-zole,posaconazole,with itraconazole and amphotericin B for treatment of histoplasmosis following pulmonary challenge in immunocompromised mice.Antimicrob Agents Chemother,2000,44(10):2604.
   
  11 Galgiani JN,Catanzaro A,Cloud GA,et al.Comparison of oral flucona-zole and itraconazole for progressive,nonmeningeal coccidioidomycosis.Ann Intern Med,2000,133(9):676.
   
  12 Molin L,Tarstedt M,Engman C.Oral terbinafine treatment for toenail omychomycosis:follow-up after5~6years.Br J Dermatol,2000,143(3):682.
   
  13 Zingman BS.Treatment of cryptococcal meningitis.N Engl J Med,1997,337(21):1557.
   
  14 潘学田.中国药品实用手册.北京:石油工业出版社,2000,65-66.
   
  15 Brodell RT,Elewski B.Superficial fungal infections.Errors to avoid in diagnosis and treatment.Postgrad Med,1997,101(4):279.
   
  16 Lortholary,Dupont.Antifungal prophylaxis during neutropenia and im-munodeficiency.Clin Microbiol Rev,1997,10(3):477.
   
  17 Ding JC,Bauer M,Diamond DM,et al.Effect of severity of meningitis on fungicidal activity of flucytosine combined with fluconazole in a murine model of cryptococcal meningitis.Antimicrob Agents Chemoth-er,1997,41(7):1589.
   
  18 De Lucca AJ.Antifungal peptides:potential candidates for the treatment of fungal infections.Expert Opin Investig Drugs,2000,9(2):273.
   
  19 Young MC,Araujo AR,Silva CA,et al.Triterpenes and saponins from Rudgea viburnioides.J Nat Prod,1998,61(7):936.
   
  20 Khan IA,Clak AM,McChesney JD.Antifungal activity of a new triter-penoid glycoside from Pithecellobium racemosum.Pharm Res,1997,14(3):358.

  作者单位:255040山东淄博,淄博市第七人民医院


医学百科App—医学基础知识学习工具


页:
返回顶部】【打印本文】【放入收藏夹】【收藏到新浪】【发布评论



察看关于《常用抗真菌药临床应用》的讨论


关闭

网站地图 | RSS订阅 | 图文 | 版权说明 | 友情链接
Copyright © 2008 39kf.com All rights reserved. 医源世界 版权所有
医源世界所刊载之内容一般仅用于教育目的。您从医源世界获取的信息不得直接用于诊断、治疗疾病或应对您的健康问题。如果您怀疑自己有健康问题,请直接咨询您的保健医生。医源世界、作者、编辑都将不负任何责任和义务。
本站内容来源于网络,转载仅为传播信息促进医药行业发展,如果我们的行为侵犯了您的权益,请及时与我们联系我们将在收到通知后妥善处理该部分内容
联系Email: