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二氯钛烯抗肿瘤作用的实验研究

来源:INTERNET 作者:刘彤 苏虹 王耐勤等 2005-7-5
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摘要: 【摘要】 目的 观察国内合成的抗肿瘤化合物二氯钛烯对荷瘤动物的抗肿瘤作用,为抗癌新药的研究和开发提供实验依据。方法 按Bliss法测定二氯钛烯对小鼠的半数致死剂量(LD 50 ),在小鼠体内观察二氯钛烯对四株移植性实体瘤的抑瘤率,以评价二氯钛烯的抗肿瘤疗效。结果 二氯钛烯静脉注射时对小鼠的LD 50 为56。对荷瘤小鼠......


  【摘要】 目的 观察国内合成的抗肿瘤化合物二氯钛烯对荷瘤动物的抗肿瘤作用,为抗癌新药的研究和开发提供实验依据。方法 按Bliss法测定二氯钛烯对小鼠的半数致死剂量(LD 50  ),在小鼠体内观察二氯钛烯对四株移植性实体瘤的抑瘤率,以评价二氯钛烯的抗
肿瘤疗效。结果 二氯钛烯静脉注射时对小鼠的LD 50  为56.23mg/kg。对荷瘤小鼠肝癌(H-22)、肉瘤(S-180)和肺癌(LLC)的抑瘤率分别为77.4%、73.4%和76.4%,对荷人胃癌(BGC-823)裸鼠的抑瘤率为61.6%。结论 二氯钛烯具有较强的抗肿瘤活性,有较好的开发应用潜力。

   Studies on the anticancer effects of titanocene dichloride in vivo experiment

   Liu Tong,Su Hong,Wang Naiqin,et al.

   Department of Clinical Pharmacology,The School of Oncology,Peking University,Beijing100034.

   【Abstract】 Objective To investigate the acute toxicity and anticancer action of titanocene dichloride in vivo.Methods The LD 50  of titanocene dichloride was determined in normal mice.In the anticancer test on transplantable solid tumor in mice seek to obtain inhibitory tumor rate of titenocene dichloride.Results The LD 50  of titanocene dichloride was56.28mg/kg.The inhibitory tumor rate of titanocene dichloride(iv)for transplantable solid tumor in mice were77.4%(H-22
)、73.4%(S-180)、76.4%(LLC)and61.6%(BGC-823)respectively.Conclusion The anticancer actions of titanocene dichloride in vivo were obviousness and have potential for development as a new drug in cancer therapy.Key words titanocene dichloride anticancer effects  

   化疗是治疗恶性肿瘤的重要手段之一,目前临床常用的化疗药有几十种,但抗肿瘤药在使用中仍存在不少缺点,如药物对许多实体瘤的疗效较低;毒副作用较大;可能发生多药耐药(MDR)等。因此,寻找新型抗肿瘤药,仍然是国内外研究的重点课题。以顺铂、卡铂等为代表的金属类抗癌药在临床的应用,引起学者们对开发金属类抗癌药的兴趣。自上世纪50年代开始,已对多种金属如钛、锗、锡、铌、钼等化合物进行了抗肿瘤作用和生物学性质的研究,发现其中以金属钛化合物对实验性动物肿瘤的治疗指数较高,近年来国外已对二氯钛烯(titanocene dichloride)进行了系统的实验和临床研究。本实验对国内合成的二氯钛烯抗肿瘤作用的药效学进行了实验观察。

   1 材料和方法

   二氯钛烯原料药由山西医科大学李青山教授提供,为深红色粉末,难溶于水。用前将药物溶于含4%二甲基亚砜(DMSO)生理盐水中。供静脉注射使用。半数致死量(LD 50  )测定选用昆明种小鼠50只,♂♀各半,随机分为5组,每组10只。高剂量组按100mg/kg给药,其余4组以组间距为0.8递减给药。二氯钛烯一次静脉注射(iv),观察给药反应及14天内的死亡数,按Bliss法求出二氯钛烯的LD 50  。实验小鼠体重18~22g,购自中国医学科学院实验动物临床药理室中心。抗肿瘤实验分别选用接种于昆明种小鼠皮下的肝癌(H-22)和肉瘤(S-180);接种于C57/BL种小鼠皮下的肺癌(LLC);接种于Babl/C(nu/nu)种裸鼠皮下的人胃癌(BGC-823)4株移植瘤小鼠模型。每批实验均采用荷瘤动物给药组10只,同时设荷瘤空白对照组动物10只。小鼠按二氯钛烯半数致死量的1/7~1/10给药,分别为8mg/kg(H-22和S-180);6mg/kg(LLC)或5mg/kg(BGC-823),静脉注射(iv),每日1次,连续7天,第8天处死动物,剥取瘤块,称瘤重,观察抑瘤率。实验结果进行统计学处理(t检验)。抑瘤率(%)=对照组瘤重-实验组瘤重(g)对照组瘤重(g)

   2 结果

   2.1 LD 50  测定 见表1。  

   2.2 二氯钛烯对荷瘤动物的抗肿瘤作用 二氯钛烯静脉注射5~8mg/kg连续给药7天,对H-22、S-180、LLC荷瘤小鼠和BGC-823荷瘤裸鼠均具有明显的抗肿瘤作用,其抑瘤率分别为77.4%、73.4%、76.4%和61.6%。本药对小鼠有一定毒性,表现在给药组动物与对照组动物比较平均体重均有所下降,但无死亡。见表2。表1 Bliss法测定二氯钛烯的半数致死量(略) 表2 二氯钛烯对荷瘤小鼠的抗肿瘤作用瘤株

   3 讨论

   二氯钛烯(Titanocene dichloride)为人工合成的新型金属类抗肿瘤药。国外研究发现 [1~4]  ,该药对多种动物实体瘤具有明显的抗肿瘤作用,如对小鼠黑色素瘤(B16)、肺癌(LLC)和结肠癌-38的抑瘤率分别为31%、71%和72%,对移植到裸鼠体内的人肾癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌和肺癌等均有效。Friedrich等在接种于裸鼠的卵巢癌的抑瘤实验中还发现,临床应用的同类药顺铂的作用远不及本药 [3]  。目前国外正对本药进行临床实验观察。本实验所用的二氯钛烯为国内合成的同一新药,经实验证明,其对小鼠静脉给药的急性毒性(半数致死量,LD 50  )为56.23mg/kg,对4株荷瘤小鼠给予1/7~1/10LD 50  量的二氯钛烯均显示明显的抗肿瘤作用,鉴于给药组动物的平均体重与对照组小鼠比较有明显的下降,表明本药有一定毒性。本结果为该药 的进一步研究和开发提供了实验依据。

   参考文献

   1 Villena H C.Human ovarian cancer xenografts in nude mice:chemotherˉapy trials with paclitaxol,vinorelbine and titanocene dichloride.Antiˉcancer Drugs,1998,9:557-563.

   2 Kopf MP.Antitumor activity of titanocene dichlodide in xenografted huˉman renal-cell carcinoma.Anticancer Res,1999,19:493-504.

   3 Villena H C.Human ovarian cancer xenogfafts in nude mice:chemotherapy trials with paclitaxol,cisplatin,vinorelbine and titanocene dichloride.Anticancer Drugs,1998,9:557-563.

   4 Villena H C.Human tumor xenografts in nude mice:chemotherapy trials with titanocene dichloride in different dosages.Clin Exp Obstet Gyˉnecol,1998,25:5-8.

   作者单位:100034北京大学临床肿瘤学院北京市肿瘤防治研究所


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