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中医药抗脑缺血再灌注损伤的作用机制研究

来源:《中华现代中医学杂志》 作者:翟春晖 2008-12-27
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摘要: 脑缺血再灌注损伤 缺血性脑血管疾病(ischemia cerebral vascular disease,ICVD)作为人类的一种主要疾病,是目前危害人类健康的三大死亡原因之一。ICVD急性期有着复杂的病理生理机制,如缺血缺氧、能量代谢障碍、局部酸中毒、炎性介质释放、自由基损伤、细胞内Ca2+超载、兴奋性氨基酸的毒性作用以及各种细胞因子在......


【关键词】  中医药;脑缺血再灌注损伤 

      缺血性脑血管疾病(ischemia cerebral vascular disease,ICVD)作为人类的一种主要疾病,是目前危害人类健康的三大死亡原因之一。ICVD急性期有着复杂的病理生理机制,如缺血缺氧、能量代谢障碍、局部酸中毒、炎性介质释放、自由基损伤、细胞内Ca2+超载、兴奋性氨基酸的毒性作用以及各种细胞因子在脑缺血后的病理生理机制中发挥着重要的作用。目前用于脑缺血治疗的化学药物包括:抗栓药(溶栓药、抗凝药、降纤、抗血小板聚集)、神经保护剂、自由基清除剂和白细胞黏附抑制剂等,但是这些药物的治疗靶点单一,而且毒副作用较大,单独使用难以达到满意的效果。基因治疗目前仍处于实验室阶段,临床试验结果尚未得到肯定。中药在脑缺血的预防和治疗方面因其独特的效果越来越受到人们的重视,中药及复方制剂主要是通过益气活血、通经活络等方法多层次、多靶点、多环节发挥作用,毒副作用相比较小。目前临床上比较肯定疗效的主要有三七、丹参、川芎、水蛭、葛根素、银杏制剂及一些复方制剂等。中药在ICVD发生发展过程中在以下几方面起了重要的保护作用。

    1  清除自由基 

  人体内的自由基主要有超氧阴离子(O-2)、羟自由基(OH·)、一氧化氮自由基(NO·)、烷自由基、烷氧基和烷过氧基、脂质过氧化物自由基等。其中O-2在生物体内广泛存在,是诱发自由基连锁反应的启动环节,其性质极不稳定,可以不断生成新的活性氧;OH·则是危害最大的自由基。自由基对神经元的损伤主要包括:使细胞生物膜发生脂质过氧化反应;对Na+、Ca2+以及大分子物质通透性增加致细胞发生细胞毒性水肿;损伤血管内皮细胞,破坏血脑屏障;促进缺血脑组织的兴奋性氨基酸的释放;线粒体破坏丧失呼吸功能,能量生成障碍;干扰和抑制蛋白质的合成,破坏DNA的结构等。现已发现许多中药能提高缺血再灌注脑组织的抗氧化酶活性,抑制自由基的产生,促进其清除,并抑制氧自由基引起的脂质过氧化反应,从而对脑缺血再灌注损伤起保护作用。韩永涛等[1]报道丹皮酚给药7天,可显著降低脑缺血再灌注12 h和24 h血浆ET及脑组织匀浆诱生型NOS(iNOS)活性和NO水平。丹皮酚减少脑缺血再灌注损伤时NO及ET生成,可能是其保护脑缺血损伤的作用机制之一。姜开余等[2]报道三七总皂甙能使被阻断双侧的颈总动脉再灌注沙土鼠的损伤脑组织中乳酸脱氢酶(LDH)、超氧化物歧化酶(SOD)含量升高。王国贤等[3]的研究发现人参二醇皂苷可使急性脑缺血再灌注损伤沙土鼠的SOD、LDH及谷胱甘肽过氧化氢(GSHPx)活性恢复,丙二醛(MDA)生成减少,脑水肿减轻。黄芪总皂苷(ASS)于大鼠大脑中动脉阻塞前1 h给药后,大鼠缺血2 h再灌注2 h的脑组织各区MDA含量显著减少,提示ASS在脑缺血再灌注中发挥保护作用的环节可能主要是抗氧化和抑制自由基的产生[4]。延胡索乙素(dlTHP)可显著减轻神经功能障碍及脑组织病理损害,阻止脑组织SOD、LDH活力下降,降低脑组织MDA含量增加,从而对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤有保护作用[5]。杨军等[6]给小鼠赤芍总苷灌胃15天后行双侧颈总动脉不完全结扎再灌注,发现赤芍总苷对脑缺血再灌注损伤小鼠学习记忆障碍有显著的改善作用,跳台试验中小鼠受刺激时间及错误次数明显减少,且可显著减少脑组织MDA和NO含量的增加,提高脑组织SOD水平;赤芍总苷对脑组织中LDH的降低也有显著的抑制作用。灯盏花素及银杏提取物能显著提高缺血小鼠学习记忆能力,并提高脑组织SOD活性,使MDA含量明显下降[7]。李佳[8]报道葛根素能明显降低脑组织MDA含量,增加脑组织SOD 活性,葛根素通过清除氧自由基而发挥对脑缺血-再灌注后脑组织的保护作用。

    2  减轻钙超载 

  由于脑缺血时组织能量代谢障碍,可损伤细胞膜的结构和功能,再灌注时Ca2+大量流入细胞,细胞内钙超负荷。随同细胞质中钙升高,出现细胞功能紊乱,包括蛋白酶和磷脂酶活化,细胞生物膜损害,花生四烯酸代谢形成,线粒体由于钙超载ATP产生受损,从而使大脑细胞受损。减轻钙超载可减轻缺血再灌注脑组织损伤。川芎嗪能降低脑缺血后所引起的脑水肿和脑组织钙含量,提高Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性,提示其抗脑缺血再灌注损伤的作用与降低细胞内钙超载有关[9]。红花可拮抗脑缺血/再灌注诱导的Ca2+/CaMPKII活性的抑制,而缺血后给药再灌注不能加速酶活性的恢复[10]。灯盏花素能降低双侧颈总动脉结扎(90 min)再灌注(40 min)损伤后大鼠脑组织含水量,抑制脑组织Na+、K+、ATPase和Ca2+活性,从而可改善离子转运,防治脑组织缺血再灌注损伤[11];生姜有类似的作用[12]。粉防己碱静脉注射可促进脑缺血再灌注沙土鼠脑电图EEG幅度的恢复,减轻脑水肿和脑组织钙累积,降低脑组织过氧化脂质(LPO)含量[13]。补阳还五汤也可抑制再灌注后脑组织钙含量的增高[14]。王玉等[15]报道葛根素能明显降低MCAO大鼠脑含水量,提高Ca2+活性,大鼠MCAO后脑组织水肿明显,ATPase活性降低;葛根素可以减轻此类损伤,对脑组织具有保护作用。

    3  减轻兴奋性氨基酸的神经毒性

   兴奋性氨基酸(EAA)是一种神经递质,神经系统内EAA主要是谷氨酸,EAA受体有三种亚型:N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)、α-氨基羟甲基异恶唑丙酸受体(AMPA)、亲代谢受体。其中NMDA受体是受配基调节的离子通道,对Ca2+具有通透性,可被Mg2+电压依性阻断。EAA造成的神经元毒性作用主要包括两个方面:一是缺血后EAA介导的大量Na+、Cl-及H2O的内流,造成细胞毒性脑水肿;二是通过激活NMDA受体,介导Ca2+大量内流,以及IP3使细胞内钙库贮存的Ca2+释放增加,导致细胞内Ca2+超载,激发一系列瀑布样病理生理过程,进一步导致神经元的迟发性死亡[16]。乙酰葛根素可能通过作用于NMDA受体减轻海马神经元缺血缺氧再灌注损伤发挥脑保护作用[17]。赖珍等[18]报道黄芪和中药复方补阳还五汤可明显减低沙土鼠脑缺血再灌注后脑组织谷氨酸(Glu)的含量,从而抑制其所介导的兴奋性毒性作用。

    4  调节炎性细胞因子 

  近年来大量研究表明,急性炎症反应在缺血再灌注损伤中起着关键作用。再灌注可快速导致炎性细胞因子的表达,如TNF、IL1、IL6、IL8、IL10等,引起复杂的局灶性的内皮细胞、神经元、星形胶质细胞和血管周围细胞反应;继发的反应包括其他的细胞因子的释放,细胞间黏附分子表达的上调以及免疫反应成分的变化等,总的结局使局灶的内皮细胞转变成血栓前或炎症前状态以及白细胞向炎症病灶的转移[19,20]。而且,缺血后再灌注极大地增加中性粒细胞在微血管中的积聚,聚集的白细胞释放氧自由基、溶蛋白酶及细胞激动素等造成组织坏死;当中性粒细胞迁移出血管浸润到缺血组织,通过细胞因子(肿瘤坏死因子、白介素-1等)的释放,还可直接导致细胞毒性损伤。林海等[21]观察发现TNFα加重大鼠脑缺血再灌注损伤,川芎嗪可抑制脑缺血再灌注后TNFα的表达提高。刘建辉等[22]探讨三七总皂苷在大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤中的保护作用及其机制,结果发现大鼠脑缺血再灌注后TNFα的活性明显升高,三七总皂苷组较生理盐水对照组明显降低TNFα的活性。霍则军等[23]观察发现随着脑缺血再灌注时间的延长,大鼠血清TNFα呈动态增高的过程,针刺可降低再灌注后升高的WBC数量和TNFα水平,认为针刺可抑制大鼠脑缺血再灌注所致的炎症反应。

    5  改变凋亡相关基因表达而抑制细胞凋亡

   近年大量研究表明,细胞凋亡与脑缺血性损伤有着密切关系[24]。凋亡是脑缺血再灌注损伤后神经元死亡的重要方式,尤其是迟发性神经元死亡[25]。细胞凋亡受多种基因调控,抑制细胞凋亡的基因有Bcl2、Bclx、cmyc、ras相关基因等,促进细胞凋亡的基因有Bax、crel、野生型p53等。曲友直等[26]观察灯盏花注射液对大脑中动脉缺血灌注后大鼠神经病学评分、梗死体积比、Bcl2蛋白表达的影响,结果发现灯盏花注射液可上调Bcl2蛋白的表达,故可减少大鼠神经病学评分数值,减少梗死体积比。张金涛等[27]研究发现丹参也能上调脑缺血后的Bcl2表达而发挥其神经保护作用。章军建等[28]采用TUNEL法和免疫组织化学染色法分别检测使用当归后对局灶性脑缺血再灌注大鼠缺血半暗带凋亡细胞和凋亡相关基因Bcl2、Bax蛋白表达,与对照组比较,当归治疗组缺血半暗带的凋亡细胞显著减少,Bcl2的表达显著增加,而Bax的表达无显著变化,推测当归可能通过促进Bcl2在脑缺血后的表达对半暗带的细胞凋亡产生抑制作用。原癌基因(cfos)属即早基因家族,不仅参与正常神经系统的生长、分化等生理功能,而且与脑损伤后的神经细胞的继发性损伤有关。目前认为cfos表达可能具有神经保护及神经毒性双重作用。川芎嗪可明显上调大鼠脑缺血再灌注时皮层和基底节区Bcl2的表达,下调cfos的表达,具有神经保护作用[29]。黄连素对大鼠脑缺血有保护作用,能减轻急性脑缺血20 min再灌流7天海马CAI区迟发性神经元坏死,其对缺血海马CAI区神经元的保护作用可能与抑制齿状回、CA3~4区神经元cfos蛋白表达及神经元活动有关[30]。李泓[31]采用免疫组化法观察脑缺血再灌注后神经细胞cfos蛋白表达产物变化及脑脉宝对其的影响,结果发现脑缺血再灌注组鼠脑皮层和海马中fos样免疫活性显著升高,预先给予脑脉宝可抑制其表达。三七总皂甙能减轻脑组织的缺血再灌注损伤,改善神经功能缺失,其作用机制可能与其抑制脑组织p53 蛋白表达有关[32]。

    6  结语 

  缺血性脑损伤是一个多环节、多因素、多途径损伤复杂的病理生理过程,中药具有多方面的神经保护作用,现已广泛运用于临床,具有多靶点、多向调节、防治结合的临床意义,且安全性高、不良反应少、改善临床症状快、可降低致残率,有望成为一种较为有效的神经保护药物。但中药所含的有效成分复杂,对其抗缺血性脑损伤的机制尚不完全清楚,仍需要进一步研究。同时,对中药抗缺血性脑损伤的有效部位及其作用机制的研究将是今后一个重要的研究方向。

【参考文献】
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作者单位:252100 山东茌平,茌平县人民医院


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