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实验性脑血管痉挛兔基质金属蛋白酶-9的变化研究

来源:《中华现代外科学杂志》 作者:汪大庆 高宝山 2008-6-13
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摘要: 【摘要】 观察实验性新西兰白兔蛛网膜下腔出血(SAH)后脑血管痉挛血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及血浆血管内皮生长因子(VEGF)浓度的动态变化,探讨它们与脑血管痉挛的发生、发展及转归过程的关系,从而为临床诊断及治疗提供理论依据。采用枕大池二次注血法进行蛛网膜下腔脑血管痉挛模型的制作。分别将两组实验动......


【摘要】  观察实验性新西兰白兔蛛网膜下腔出血(SAH)后脑血管痉挛血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及血浆血管内皮生长因子(VEGF)浓度的动态变化,探讨它们与脑血管痉挛的发生、发展及转归过程的关系,从而为临床诊断及治疗提供理论依据。方法 新西兰白兔60只,随机分为假手术组(n=30)及模型组(n=30)。采用枕大池二次注血法进行蛛网膜下腔脑血管痉挛模型的制作。分别将两组实验动物于第1、3、5、7、9、14天采取兔空腹血,应用酶联免疫、双抗体夹心法化验血清中的MMP-9及血浆VEGF的浓度,同时进行经颅多普勒(TCD)检测基底动脉最大流速判定脑血管痉挛。结果 假手术组血清MMP-9的浓度及血浆VEGF的浓度无明显变化,在模型组中血清MMP-9及血浆VEGF浓度于注血后24h开始升高,至5~7天达高峰,以后逐渐减退,14天时接近正常。结论 血清MMP-9及VEGF的浓度变化可以预测蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的发作,判断其发展及预后,从而为临床治疗提供依据。

【关键词】  基质金属蛋白酶-9 血管内皮生长因子 脑血管痉挛 经颅多普勒

    Study of serum matrix metalloproteinase-9 in rabbit with cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage

    WANG Da-qing,GAO Bao-shan.Zhongshan Hospital Affiliated to Dalian University,Dalian 116001,China

    [Abstract]  Objective  To observe the change of the level of serum matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9)and plasm vascular endothelial growth factor(VEGF) in experimental after cerebral vasospasm(CVS)  with subarachnoid hemorrhage(SAH) in New Zealand rabbit model,and discuss the relation of the change about serum MMP-9 and VEGF after SAH,then provide the basic theory for clinical diagnosis and treatment.Methods  60 adult New Zealand rabbits were randomly divided into two groups: control group and model group.The rabbit SAH model was constructed by blood injection into cisterna magnum twice.Both the two groups were venipunctured at the 1st,3rd,5th,7th,9th and 14th day.All the rabbits were fasted before the blood were drawn.Serum MMP-9 and plasm VEGF were detected by the enzyme-linked immunospecific assay.And basilar artery blood fluid speed was examined by transcranial Doppler(TCD) at the same time.Results  There was little change of serum MMP-9 and plasm VEGF in the control group.But in the model group,the level of them increased progressively at the 24th hour after operation,the peak was at the 5th~7th day,and decreased to the normal state at 14th day.Conclusion  The change of the level of MMP-9 and VEGF could be used to predict the onset,progress and the prognosis of CVS after SAH,and provide the basic theory for the clinical diagnoses and treatment.

    [Key words]  matrix metalloproteinase-9;vascular endothelial growth factor;cerebral vasospasm;transcranial Doppler

    脑血管痉挛(cerebral vasospasm,CVS)是蛛网膜下腔出血(subarachnoid  hemorrhage,SAH)患者致死和致残的主要原因[1]。脑血管痉挛以死亡率高、脑血流和脑灌注降低为特征,是一种可通过血管造影术证实、能产生神经功能障碍或者致死的程度不同的动脉收缩。动脉造影显示动脉瘤蛛网膜下腔出血患者中,50%伴有脑血管痉挛的患者将发展成脑梗死。因此脑血管痉挛严重影响着蛛网膜下腔出血患者的预后,尽管相关研究已有了很多,但是其发病机制尚不明了。研究表明血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)能增加血管的通透性,特异性的促进内皮细胞增殖、加速新生血管形成,改善血管张力,基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)与脑水肿有关。

    本项研究旨在通过研究实验性SAH新西兰兔在不同病情变化阶段血清MMP-9及血浆VEGF浓度的变化,探讨它们与脑血管痉挛的关系,分析它们的作用机制,可为临床SAH患者病情变化的掌握以及并发症预防与治疗起到指导性作用,从而降低致残率以及死亡率,提高治疗效果,促进病情康复。

    1  材料与方法

    1.1  实验动物及分组  成年新西兰白兔60只,雌雄各半,体重(2.00±0.20)kg,均由大连医科大学动物实验室提供。随机分为对照假手术组及SAH组,两组各30只。

    1.2  模型制作  采用枕大池二次注血法进行模型制作。应用3%戊巴比妥1 ml/kg对新西兰白兔耳缘静脉注射麻醉,枕部剃毛,俯卧位固定,消毒后于枕部中线做一直切口,长2.5 cm,锐性分离直达寰枕筋膜,充分显露寰枕部,用18 G套管针与躯体成角约30°穿刺枕大池,退出针芯,此时可见清亮脑脊液流出,放出约2.5 ml后,取自体股动脉的非抗凝血2.5 ml,缓慢注入枕大池内。退出套管针,局部压迫后,缝合切口。取侧卧头低位30°放置30 min,使血液集积在脑基底池,首次注血后48 h,由兔耳中央动脉取血2.5 ml,按上述方法,再次注入枕大池内。假手术组仅行穿刺注入等量生理盐水。

    1.3  实验方法  两组实验动物分别于术前1天及术后第1、3、5、7、9、14天采取兔空腹耳中动脉血4 ml,分为2管,其中一管3.28%的枸橼酸钠抗凝处理后,30 min内常温下离心20 min(2 000 r/min),取血浆置于-70 ℃液氮罐中保存用于测定血浆VEGF浓度。另一管待血液自凝后,2 000 r/min离心20 min,留取血清用于测定血清MMP-9浓度。按说明书采用酶联免疫吸附(ELISA)双抗体夹心法测定血浆VEGF及血清MMP-9浓度(采集样本低温-20 ℃储藏3个月内进行),试剂盒由上海西唐生物科技有限公司提供。同时应用经颅多普勒分别于术前1天及术后第1、3、5、7、9、14天对其检查,记录基底动脉最大流速的动态变化,来判断脑血管痉挛的程度。

    1.4  统计学方法  数据统计分析采用SPSS统计程序以及Microsoft Excel程序进行计算、统计分析及图表绘制。实验数据以均数±标准差(x±s)表示,均数的比较用t检验,P<0.05为差异有统计学意义,P>0.05为差异无统计学意义。实验相关指标间相关性采用Pearson积差相关性分析。

    2  结果

    2.1  动物模型组变化  有4只实验兔表现为嗜睡及反应差,其血管痉挛出现得早且程度较其他兔明显,分别在SAH后第3、7天死亡,均已除外。对它们进行解剖发现,于枕叶、桥脑区域有大片出血的血凝块。基底动脉的形态学改变包括外膜的炎性细胞浸润,肌层水肿和坏死、内膜增生。

    2.2  假手术组血清MMP-9及血浆VEGF浓度无明显变化规律  模型组血清MMP-9浓度及血浆VEGF浓度于术后1天开始升高,5~7天达到高峰,至14天逐渐恢复正常。见表1。

    2.3  假手术组TCD检查基地动脉最大流速无明显变化规律  模型组基底动脉最大流速于术后1天开始升高,5~7天达到高峰,至14天逐渐恢复正常。见表2。

    2.4  模型组血清MMP-9浓度的动态变化与血浆VEGF浓度的动态变化相关性分析  Pearson积差相关假设检验表明,在α=0.01的显著水平上,模型组血清中MMP-9浓度动态变化与血浆VEGF浓度动态变化存在高度相关性(r=0.979,P<0.01),呈正相关。见图1。

    2.5  模型组血清MMP-9浓度动态变化与TCD检查模型组基底动脉最大流速动态变化的相关性分析  Pearson积差相关假设检验表明,在α=0.01的显著水平上,模型组血清中MMP-9浓度动态变化与TCD检查模型组基底动脉最大流速动态变化存在高度相关性(r=0.985,P<0.01),呈正相关。见图2。

    2.6  模型组血浆VEGF浓度动态变化与TCD检查模型组基底动脉最大流速动态变化的相关性分析  Pearson积差相关假设检验表明,在α=0.01的显著水平上,血浆VEGF浓度动态变化与模型组TCD检查模型组基底动脉最大流速动态变化存在高度相关性(r=0.974,P<0.01),呈正相关。见图3。 表1  兔血浆VEGF及血清MMP-9浓度变化规律 注:与假手术组相比,*P<0.05; 与其他各组比较,△P<0.01表2  兔基底动脉最大流速变化 注:与假手术组相比,*P<0.05; 与其他各组比较,△P<0.01

    图1  模型组血清MMP-9浓度的动态变化与血浆VEGF浓度的动态变化相关性分析结果图2  模型组血清MMP-9浓度的动态变化与TCD检查模型组基底动脉最大流速动态变化的相关性分析结果

    图3  模型组血浆VEGF浓度动态变化与TCD检查模型组基底动脉最大流速动态变化的相关性分析结果

    3  讨论

    迄今为止,有关SAH 后脑血管痉挛的机制仍不清楚,因此,建立可靠的动物实验模型对其进行深入研究尤其重要。目前国内、外[2~4]多选用兔作为实验对象,采用经枕大池二次注血的方法建立SAH动物模型。在动物实验中,检测是否诱导出CVS是判断模型成功的关键指标。目前检测CVS的方法主要有脑血管造影及TCD检测。脑血管造影显像直观,是目前诊断CVS最可靠的方法。但脑血管造影具有一定损伤性,使其不易重复,TCD技术能连续或间断地监测脑血流,既无创伤性,又可重复观测血流变化。连续监测CVS的发生与发展,在评估痉挛血管的自主调节方面具有较大的优越性。根据血流动力学原理“血流速度与管腔面积成反比”。TCD技术可以测定某一血管内血流速度、血流方向,故可用TCD技术测量某一血管内血流速度的改变,来评价血管痉挛的范围及狭窄的程度。Aaslid等[5]将此法用于SAH后脑血管痉挛的诊断,并结合脑血管造影证实了其可靠性。Crommund等[6]报道TCD检测CVS的敏感性高达80%,Sloan等1989年曾报道TCD对于中重度CVS敏感性为6l.1%,特异性为100%。所以,TCD监测对CVS的演变过程有很大诊断价值。脑血流速度检测是反映脑血管痉挛最直观的一项参数[7]。本项实验研究中应用TCD动态检测兔SAH后基底动脉的平均血流速度变化,发现兔基底动脉血流速度在SAH后第1天升高,至SAH后第5~7天达高峰,至14天逐渐趋于正常。而对照组在第1、3、7、9天未出现血管痉挛的改变(P>0.05)。因此本组实验数据说明了脑血管痉挛于术后1天开始升高,5~7天达到高峰,至14天恢复正常。

    MMPs是一组锌、钙离子依赖性蛋白水解酶家族,是细胞外基质(extracellular matrix,ECM)降解和重构的重要介质,存在于正常人体,参与多种生理和病理过程,有助于创伤愈合和血管生成;同时在动脉粥样硬化、关节炎、肿瘤细胞的发生及转移和多发硬化等许多疾病的病理过程中起重要作用[8]。其中MMP-9是92kD的Ⅳ型胶原酶(又称明胶酶B),可降解ECM中的Ⅳ型胶原。有多种细胞参与MMP-9的合成和分泌,如星形细胞、内皮细胞、小胶质细胞、神经细胞、间质细胞、T细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞和中性粒细胞等。在正常脑内,微血管内皮细胞可分泌MMP-9,小胶质细胞在炎性因子存在下,受刺激可产生MMP-9[9,10]。MMPs在体内的表达受受到许多层因子的调控,其中包括特异性和非特异性调控因子[11]。非特异性的如肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor,TNF-α)、白细胞介素-1( Interleukin-1,IL-1)、白细胞介素-2(IL-2)及前列腺素抑制剂可使MMP-9的表达增强。而白细胞介素-2(IL-2)及脱乙酰基酶能抑制MMP-9的表达[12]。此外还受其特异性组织抑制剂即基质金属蛋白酶抑制因子(Tissue inhibitor of metalloproteinases,TIMPs)的调节[13]。TIMP分为四型,分别命名为TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4[14]。不同类型的TIMPs抑制底物也不同。TIMP-1是MMP-9的特异性抑制剂。自1974年Sopata和Dancewize提纯MMP-9以来,其与脑血管病的关系已引起了人们的广泛关注。我们通过脑梗死患者的研究发现MMP-9、VEGF、vWF在脑梗死早期相互伴随、促进,表现为三种因子血浆浓度呈正相关,因此这三种因子可以作为判断梗死灶大小的辅助指标[15]。近年来大量的研究表明脑缺血早期即出现MMP-9表达升高,并参与脑缺血引发的一系列生理病理改变如脑血管通透性增加[16]、炎性反应、血脑屏障(brain-blood barrier,BBB)破坏及脑水肿形成等[17]。BBB的基底膜是包绕脑微血管内皮细胞的一种特殊形式的ECM,主要由Ⅳ型胶原、层粘连蛋白及纤粘连蛋白等构成[18]。MMP-9的病理作用是破坏ECM[19],而ECM是维持脑微血管完整性的重要因素,在有BBB破坏的神经系统疾病中MMP-9表达明显升高[20]。

    血管内皮生长因子(VEGF)是1989年Ferrara等[21]在牛垂体星形胶质细胞体外培养液中分离并纯化出的一种糖蛋白,可特异地促进血管内皮细胞生长,同时具有增加血管通透性的作用。无论在胚胎发育、创伤修复等生理情况下,还是在缺血、缺氧、炎症、肿瘤等病理情况下,它均能作用于血管内皮细胞的特异受体,诱导内皮细胞增殖,促进血管形成[22]。研究表明,VEGF在中枢神经系统中的作用主要通过:(1)诱导内皮细胞的增生、移动和抑制其凋亡;(2)调整血管的渗透性及后来发生的脑组织水肿[23];(3)直接发挥神经保护作用和刺激神经组织再生[24]。它在胚胎发育和创伤修复等生理情况下以及炎症、视网膜病、肿瘤生长及某些缺血性疾病等病理情况下,VEGF都与血管的发生和生长有密切关系。近年来发现它在神经系统有刺激神经元、胶质细胞、轴突的生长和成活的作用,并涉及中风、神经变性疾病、脑和脊髓损伤,糖尿病的神经病变等多种神经系统疾病,它在神经系统的血管和神经保护作用越来越多地受到关注。

    本项实验采用枕大池二次注血法制作蛛网膜下腔出血模型,模拟人体SAH后病情发展及转归的变化,并在不同时间点动态观察基底动脉最大流速及血清MMP-9、血浆VEGF浓度变化。研究发现,模型组血浆VEGF浓度及血清MMP-9浓度,于术后第1天开始升高,5~7天达到高峰,至14天时逐渐恢复正常。与基底动脉最大流速的动态变化有高度相关性,呈正相关。此结果显示SAH后促使血清MMP-9及血浆VEGF浓度的升高,并且虽病情而出现规律的变化。这是因为SAH后机体发生了一系列结构、代谢及功能的改变。脑血管痉挛时动脉壁外膜、中层及内膜的形态学变化在人类和动物模型已被观察到。Ecker等[25]于1951年进行脑血管造影发现SAH患者出现CVS,CVS虽经病理、病理生理、生化等多方面的研究,其发病机制仍未完全阐明。近来研究表明可能与氧合血红蛋白(OxyHb)、NO、内皮的损伤、平滑肌细胞内离子泵功能的紊乱和蛋白激酶C的激活、血管壁炎性反应以及血管细胞的增殖反应有关。目前氧合血红蛋白被证实为较为肯定的致血管痉挛的物质。SAH后,蛛网膜下腔中红细胞溶血释放的OxyHb自动氧化并释放超氧自由基、过氧化氢和单线态分子氧。体内过多的超氧自由基会对机体造成损伤,包括攻击细胞膜上膜磷脂中的多链不饱和脂肪酸、对细胞蛋白质的损害及对DNA的毒害作用。并且在血红蛋白中铁的协同作用下,氧自由基可使脂质过氧化物(铁依赖脂质过氧化物)的活性增加。脂质过氧化物已被证明可在体内外造成脑血管收缩和结构的损伤[26]。另外,在氧自由基启动的脂质过氧化物反应中,细胞膜的通透性增加,并在一系列酶的作用下产生多种血管收缩物质,如前列腺素C2、前列腺素H2以及血栓烷A2。血栓烷A2是一种强有力的血管收缩物质,可促进血小板的凝聚[27]。这些溶血产物可破坏内皮细胞,使内皮舒张因子减少,内皮收缩因子增加,血管平滑肌细胞受损使血管舒张功能障碍,打破了调节血管舒缩的平衡机制,因此促使了机体产生VEGF,促进内皮细胞增殖、加速新生血管形成。但同时又因它增加血管的通透性,因此可能又促使了脑水肿的形成,甚至加重脑水肿的程度,直到内皮细胞功能恢复,脑血管调节机制的改善以及脑水肿的减轻,血管痉挛才得以缓解,同时血浆VEGF浓度也出现了下降甚至恢复到正常水平。在本项实验研究中血浆VEGF浓度的动态变化充分证明了这一点。

    研究报道,脑动脉周围的血凝块分解代谢产物促使CVS的发生,脑动脉壁继发的免疫炎性反应为主的病理过程,使CVS程度进一步加重[28]。Nenl首次提出SAH 后CVS是血管发生病理改变的结果,其中一个重要证据是迟发性脑血管痉挛(DCVS)在SAH后数日内发生,持续约2周,这与炎症发生的时相基本一致,也与本项实验中通过TCD检测基底动脉最大流速来判定脑血管痉挛的结论是一致的。SAH后痉挛血管壁发生了明显的结构性改变,包括内皮细胞水肿,平滑肌细胞增生,空泡变性,微坏死和外膜的增厚,炎症细胞浸润,分子生物学所揭示的SAH后DCVS的发病机制表明免疫炎症反应在其中的作用[29,30]。以上血管结构的变化引起脑血流的不足,导致血脑屏障的破坏,脑组织细胞缺血、缺氧,刺激炎性细胞、神经元、内皮细胞和胶质细胞,出现脑水肿,从而激活了MMPs系统,导致血清MMP-9的浓度升高。Zalewska等[31]通过凝胶酶谱分析证实,MMP-9的激活在空间上与层黏蛋白的降解有关。所以可以推断脑血管痉挛后出现的脑水肿与BBB通透性增强有关,这与我们前期研究MMP-9在脑梗死中BBB的破坏起重要作用一致[15]。血清MMP-9过度升高通过对ECM分子成分的降解,使BBB的完整性受到破坏、血管通透性增加,大量水分子进入脑组织导致血管源性脑水肿,甚至出血性改变[32]。同时MMP-9可以降解紧密连接蛋白ZO-1,使ZO-1蛋白下降,跨膜蛋白与细胞骨架之间的连接受损,内皮细胞间的紧密连接破坏,BBB的通透性增高,使脑水肿进一步加重[33]。随着脑血管调节机制的恢复,脑血流的改善,脑水肿的减轻甚至消失,血清MMP-9浓度也逐渐减低甚至恢复正常值。这与本项实验研究中血清MMP-9浓度随着脑血管痉挛的变化而出现规律性变化的结论是相吻合的。

    蛛网膜下腔积血是CVS的启动因素,积血厚度与CVS严重程度直接相关,但其确切机制并未阐明[34~36]。CVS常发生在动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)发病后3~14天[35],5~7天为高峰期[37]。作为SAH最严重的并发症,CVS的诊断和处理方面仍颇有争议。因此准确预测和诊断脑血管痉挛导致的迟发性脑缺血,并及时干预以防止脑梗死发生,是动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者处理的一个关键问题。本项实验研究显示了血清MMP-9及血浆VEGF浓度可以预测SAH后脑血管痉挛病情发生、发展以及转归的变化,同时因简单易行、无创伤性、可以反复检查的特点,为临床上SAH患者诊断与治疗提供客观依据。但是因其缺乏特异性,且SAH后CVS的机制尚未明了,所以有关SAH后CVS的发病机制以及预防诊治还需更多更进一步的研究来阐述。

 

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作者单位:116001 辽宁大连,大连大学附属中山医院神经外科


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