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遗传相关结直肠癌研究进展

来源:《中华现代外科学杂志》 作者:廖秀军 2008-6-13
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摘要: 【摘要】 遗传相关结直肠癌是具有遗传倾向的结直肠癌,在大肠癌中占有较重的分量,大致分为四类:遗传性非息肉病性结直肠癌、家族性腺瘤性息肉病、少见的结直肠癌综合征、家族性结直肠癌,研究这些特殊类型结直肠癌对于揭示大肠癌发生的深层机制,制定合理的大肠癌防治方案具有重要意义。关于遗传相关结直肠癌的临床......


【摘要】  遗传相关结直肠癌是具有遗传倾向的结直肠癌,在大肠癌中占有较重的分量,大致分为四类:遗传性非息肉病性结直肠癌、家族性腺瘤性息肉病、少见的结直肠癌综合征、家族性结直肠癌,研究这些特殊类型结直肠癌对于揭示大肠癌发生的深层机制,制定合理的大肠癌防治方案具有重要意义。关于遗传相关结直肠癌的临床表现、发病机制、基础研究、防治措施等内容的研究近来有长足的进步,本文就此作一简要综述。

【关键词】  遗传相关结直肠癌 遗传性 非息肉病性结直肠癌 家族性 腺瘤性息肉病 结直肠癌

    大肠癌在恶性肿瘤中遗传倾向最为明显,在30~70岁的人群中,9.4%的一级或二级亲属患有大肠癌[1],在大肠癌患者中,大约20%~30%有大肠癌家族史。可见遗传因素在大肠癌的发生中起着重要作用,具有家族史或家族遗传倾向的大肠癌,均属于遗传相关结直肠癌。由于遗传相关结直肠癌的遗传背景相对单一,为研究大肠癌的发生提供了很好的模型。本文就遗传相关结直肠癌研究进展作简要综述。

    1  遗传相关大肠癌的分类

    大肠癌中有70%~80%没有明确的遗传背景,这类大肠癌被称为散发性大肠癌,剩下的为遗传相关大肠癌,具有家族聚集倾向。遗传相关大肠癌根据其遗传机制和临床表现,大致可以分类四类:一类是遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary non-polyposis colorectal cancer,HNPCC),在大肠癌中约占3%~5%;一类是家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP),约占大肠癌发生的1%;一类是少见的癌综合征,例如黑斑息肉综合征、幼年性息肉病等,这类大肠癌所占的比例较小,只有大约0.1%;最后一类是家族性结直肠癌(familial colorectal cancer,FCC),其有明确的家族史和家族聚集趋向,不符合HNPCC和FAP的诊断,具体遗传机制亦不清楚,这类大肠癌占整体大肠癌的20%左右[2~4]。

    2  家族史对评估患大肠癌危险度的意义

    多数学者认为大肠癌属于多基因的遗传病,其发生主要同环境因素和遗传因素相关,散发性大肠癌和遗传相关大肠癌的区别,主要是环境和遗传的作用大小不同,在遗传性大肠癌中,遗传因素的影响力度要大。家族史是遗传因素最直接的体现,患癌的危险度同家族史密切相关。而且危险度的强度与家族史中大肠癌亲属的数量、是否一级亲属、发病年龄相关[5]。如果没有家族史的发病危险度为1,那么有腺瘤家族史家属的危险度为2,如果是一级亲属则危险度还要高于2,如果一级亲属年龄小于45岁,则危险度接近4,如果有多个亲属,则危险度接近4.5[6]。但危险最高的人群是多个一级亲属有肠癌家族史,而且发病年龄相对年青(比如小于45岁)[7]。总之,这些因素导致发病危险度增加了2~6倍。

    认识家族史对了解大肠癌发生危险的指示作用,有助于我们提高对大肠癌高危人群的警惕,有助于提高大肠癌预防的效果,有助于大肠癌的早期发现,有助于整体提高大肠癌疗效。

    3  遗传性非息肉病性结直肠癌

    HNPCC是临床最常见的遗传性大肠癌,是来源于DNA错配修复基因突变的常染色体显性遗传疾病,遗传这些突变的个体一生患结直肠癌的风险为70%~80%[8]。与FAP不同的是HNPCC极少表现为腺瘤性息肉,这些患者结直肠癌的诊断年龄平均为44岁,这同散发性结直肠癌多在60岁以后发病不同。肿瘤易于发生在右半结肠,约60%~80%位于脾曲以右,散发结直肠癌只有23%~32%的肿瘤位于结肠近端[9]。多发生同时性或异时性结直肠癌,而且显示黏液比例增加和肿瘤分化低,肿瘤淋巴细胞浸润增加[10],但是HNPCC患者比同期的散发大肠癌患者拥有更好的存活率[11]。

    1990年,国际HNPCC合作组建立了Amsterdam标准[12],规定一个家族中至少在连续2代人中有至少3例结直肠癌患者,至少1例为其他2例的一级亲属,至少1例在50岁前发病,排除家族性腺瘤性息肉病(FAP)。随着错配修复基因突变研究的逐渐深入,发现Amsterdam标准的局限性:没有认识到子宫内膜癌及其他肠外恶性肿瘤对诊断的价值;无法发现发生新突变的新发病例;对小家庭和家族史不详者因无法达到足够病例数而漏诊;可能错误地将由于生活方式或地理环境因素造成的好发结直肠癌的家族诊断为HNPCC。为了弥补这些缺陷,1998年HNPCC国际合作组织修改了HNPCC诊断标准,制定Amsterdam标准(Ⅱ)[13],将肠外肿瘤包括在HNPCC诊断范围,但是由于肠外肿瘤范围在不同的国家和地区存在一定的差异,因此Amsterdam标准(Ⅱ)目前尚存在一定的争议。

    HNPCC的发生同错配修复基因相关,目前已克隆出的错配修复基因有hMLHI、hMSH2、hMSH6、hPSMI、hPSM2、hMSH3、hMSH5,其表达产物为错配修复蛋白,为一种核酸水解酶,在DNA的复制过程中水解错配的碱基从而使DNA能精确地复制,保证人类遗传的保守性和稳定性。如果该基因发生突变,错配修复蛋白的表达量就会下降、不表达或出现截短,使DNA的复制错误增加,微卫星不稳定(MSI),如果MSI发生在某些抑癌基因和细胞周期调控基因,则产生这些基因的突变,引起功能失表达,致结直肠癌的发生。在符合Amsterdam标准的HNPCC患者中有90%左右的患者可以检测到MSI[14],在散发性大肠癌中,约有15%可以检测到MSI。目前已经明确该途径为结直肠癌发生的重要途径之一,由于该途径以MSI为特点,被称为MSI途径,由于伴有DNA的复制错误,又被称为RER(replication error)途径。

    在40%~70%的HNPCC患者中检测到MMR基因的错义、移码等突变,hMLHI及hMSH2突变约占所有突变的80%[15],说明hMLHI及hMSH2在HNPCC的发病中起主要作用。hMLH1的种系突变中40%为移码突变,31%为错义突变;hMSH2则有60%为移码突变,23%为无义突变,这些突变分别分布在这两个基因的19和16号外显子上[16]。研究者发现hMSH2突变的患者发生肠外肿瘤的危险度为48%,而hMLH1只有11%[17]。

    4  家族性腺瘤性息肉病

    FAP是一种常染色体显性遗传病,由APC基因种系突变引起[18,19],男女患者具有相同遗传性,外显率接近100%。75%~80%的FAP患者有家族史,20%~25%无家族史,为基因突变的新患者,其后代仍延续常染色体显性遗传。FAP发病罕见,每10000个新生儿中大约有1人,或每30000人群中有1人患FAP[20]。

    FAP患者的临床特点是10多岁就出现布满结肠的多发腺瘤性息肉,50%在15岁以前出现,95%在35岁以前出现。如果不行全结肠切除,结直肠癌将无法避免。病变除了在大肠外,可分布人体全身,累及肌体内、中、外3个胚层[21]。内胚层病变包括整个消化道及内分泌腺(甲状腺、甲状旁腺、脑垂体等),在这些部位出现腺瘤和癌。中胚层病变有硬纤维瘤、骨瘤、先天性缺牙、多齿、齿囊肿、牙瘤等。FAP中硬纤维瘤的发生率可达8%~17%,是正常人的852倍,多出现在结直肠手术后3年内。外胚层病变有皮肤的表皮样囊肿、皮脂腺囊肿、中枢神经系统肿瘤、先天性视网膜色素上皮肥大症。

    APC基因是一个很大的肿瘤抑制基因,又称为“看门人基因”,包含8538个碱基对,有15个外显子。APC基因的功能与细胞黏附、信号转导、转录激活相关,Beta-catenin和c-myc已经被确认为下游的靶基因[22]。现已有超过300多种的导致发生FAP的APC基因胚系突变被发现[23],多数为插入、缺失、无义突变。虽然突变部位可分布在整个基因,但多数突变位于15外显子上的密码子1250~1400,称作中央突变密集区。APC基因突变的一个突出特点是基因突变部位与疾病的临床表型有关。靠近基因两端,5′端的密码子168以前和3′端1580以后发生突变表现为非典型FAP[24,25];密码子1250~1464间突变结肠息肉呈密集型(超过5000枚)[26],特别是位于1309除表现为密集型外,腺瘤出现和癌变年龄均提早;1403~1578之间发生突变则与Gardner综合征有关[27]。基于FAP这种基因型与表型的密切关系,APC的突变特性可影响临床对FAP处理策略,以后有可能根据基因型来调整FAP的咨询、监测及处理。

    从对FAP的研究中总结出大肠癌发生的腺瘤—癌发生的多基因多阶段学说,将该研究成果应用于散发性大肠癌,证明大约80%的大肠癌由息肉发展而来。并且发现大肠癌发生的染色体不稳定途径:由于染色体杂合性缺失(loss of heterozygosity,LOH)引起抑癌基因失活和癌基因激活,从而导致大肠癌按照腺瘤—癌序列发展。APC基因的突变普遍认为是其中最早的步骤,导致腺瘤的形成。

    5  少见的癌综合征

    结直肠癌中存在一些遗传性的癌综合征,例如黑斑息肉综合征(Peutz-Jeghers syndrome,PJS)、幼年性息肉病,其有独立的病理基础,由于发病率较低,将其归为少见的癌综合征。

    PJS是一种少见的常染色体显性遗传性疾病,以口唇、颊黏膜、手指足趾特征性黑斑,肠道多发错构瘤为特点。错构瘤主要发生在小肠,其次为结肠和胃。PJS患者以反复小肠套叠、梗阻、出血为表现,常需要行肠切除术。以往认为错构瘤不会癌变,但临床研究发现PJS患者多系统恶性肿瘤的发生率明显升高[28],据估计其发生癌症的相对危险是普通人群的15倍[29]。其发生结肠癌的危险是39%,胃癌的危险是29%,小肠是13%。胰腺、乳腺、肺、卵巢也是好发部位。近来研究提示可能存在错构瘤-腺瘤-腺癌的机制,另有学者认为PJS患者肠道中亦存在腺瘤性息肉和增生性息肉,可能由原发腺瘤癌变所致。

    研究表明19号染色体上的STK11基因的种系突变导致PJS。STK11是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,可以激活单磷酸腺苷激活的蛋白激酶,参与调节细胞增殖及极性[30]。有学者研究表明STK11功能丧失可激活Wnt途径,可能是PJS易发生肿瘤的重要原因[31]。

    结肠幼年性息肉病定义为10个或更多的幼年性息肉,接近1/3的JPC患者的一级亲属有类似病史,因此又称为家族性幼年性息肉病(familial juvenile polyposis,FJP)。

    FJP的很少见,新生儿发病率小于1/100000,它也是一种常染色体显性遗传的疾病,位于染色体18q21.1的SMAD4的种系突变是其致病因素,SMAD4编码的产物是TGF-β信号通路在胞浆中的调节者[32]。另外PTEN编码的磷酸酯酶和BMPR1A基因编码的丝苏氨酸激酶受体也同一些FJP家系相关[33]。目前,这些突变导致错构瘤发生的具体机制,还没有明了。

    FJP患者患结直肠癌的危险度较高,现在认为错构瘤中的腺瘤成分逐步转化成癌,导致了FJP错构瘤恶变的发生,研究者已经在8%~47%的FJP患者的错构瘤中证实了这种途径的存在。FJP患者恶变的危险大约为20%,有文章报道60例幼年性息肉患者,10例在息肉中发现腺瘤组织,3例恶变[34],出现腺瘤或癌变的平均年龄为37岁,幼年性息肉超过3枚或存在幼年性息肉家族史的患者发生癌变的危险度要高。

    6  家族性结直肠癌

    FCC患者的亲属中有大肠癌或相关肿瘤患者,然而这种癌家族却不符合目前定义的任何遗传性大肠癌(FAP、HNPCC等)的诊断标准。由于FCC可能没有HNPCC集中的家族史,也没有FAP典型的临床表现,因此在遗传相关大肠癌中所占比重最大,却没有得到足够的重视。目前FCC的遗传机制及相关基因还不清楚,但是有学者已经开始重视,并取得一定的成果。

    有研究报道北欧犹太人群中的FCC与APC基因的1307号密码子的种系突变相关,也就是所说的APC的I1307K突变[35]。该突变发现存在6%的北欧犹太人后代中,该突变认为是一种基因多态性现象。携带这种突变基因的人群患结直肠癌的危险升高,大约升高1.4~1.9倍,同FAP比较,明显要低。与大多APC种系突变导致蛋白结构反常不同,I1307K的种系突变产生了一个小的基因高突变区,容易导致癌症的发生[35]。这个研究虽从一定的角度解释了FCC的机制,但是在其他人种是否有类似的突变机制,还没有报道,所以其说服力有限。

    瑞典学者对18个瑞典大肠癌家系进行全基因组的连锁分析,以求发现家族性大肠癌的致病基因。研究结果提示家族性大肠癌并非由单一致病基因所致,并发现11、14和22染色体相关区域可能和家族性大肠癌发病有关[36]。另有学者筛查84例瑞典家族性大肠癌中MYH基因种系突变的发生率,未发现致病突变,提示MYH基因种系突变不是家族性大肠癌的发生机制[37]。相关研究结果提示FCC不是一种单一的疾病,而是一组疾病,其病因和特性各不相同。

    最近,有学者提出了一类家族性大肠癌综合征的发生机制[38]。这一家族性大肠癌综合征的临床、病理学和分子生物学特点为:发病年龄较早、多见于女性、多发生于右侧结肠、BRAF癌基因突变常见,DNA甲基化常见、DNA不稳定性常见,但同一家族不同成员的结直肠癌的DNA不稳定水平并不相同;起源于锯齿状息肉。另有其他学者的研究也支持他们的观点,提示存在一种新的大肠癌的发生机制[39,40]:受累家族有产生DNA甲基化异常的遗传倾向,导致多种大肠癌变途径相关基因失活,如错配修复基因hMLH1基因的低甲基化,可导致其蛋白表达缺失。

    遗传相关结直肠癌的研究已经取得很大进展,但还有许多问题尚未解决,进一步研究遗传相关大肠癌对于揭示大肠癌发生的深层机制,制定合理的大肠癌防治方案具有重要意义。

 

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作者单位:200433 上海,第二军医大学附属上海长海医院


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