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钙拮抗剂对肾移植受者环孢素用量及肾功能影响的长期观察

来源:中华现代外科学杂志 作者:黄赤兵 张银甫 范明齐 贾维胜 王平贤 2005-10-6
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摘要: 【摘要】 目的 观察钙拮抗剂硫氮唑酮(diltiazem,Dil)减少肾移植受者环孢素A(cyclosporin A,CsA)用量、改善肾功能的长期效果。 方法 Dil用于105例服用CsA的肾移植受者,以同期98例受者为对照组,调整两组CsA血浓度在治疗窗范围内,观察两组用药后5年CsA用量和肾功能变化。 结果 术后第1、2、3、4、5年Dil组每例CsA用......


    【摘要】 目的  观察钙拮抗剂硫氮唑酮(diltiazem,Dil)减少肾移植受者环孢素A(cyclosporin A,CsA)用量、改善肾功能的长期效果。 方法  Dil用于105例服用CsA的肾移植受者,以同期98例受者为对照组,调整两组CsA血浓度在治疗窗范围内,观察两组用药后5年CsA用量和肾功能变化。 结果  术后第1、2、3、4、5年Dil组每例CsA用量平均较对照组少15441mg、9844mg、7346mg、6875mg和6317mg;术后第1、2年两组的血肌酐水平差异无显著性,第3、4、5年Dil组血肌酐为(196.2±66.1)μmol/L、(236.3±78.6)μmol/L和(286.2±99.1)μmol/L,明显低于同期对照组的(234.6±77.3)μmol/L、(293.2±103.5)μmol/L和(341.7±138.4)μmol/L(P<0.05)。 结论  Dil可明显减少肾移植受者的CsA用量,长期应用对移植肾功能具有保护作用。

    关键词  钙拮抗剂 环孢素A 肾功能 肾移植
   
    Effects of calcium antagonists on the dosage of cyclosporin A and renal function in renal transplant recipients:a five-year follow-up

    Huang Chibing,Zhang Yinfu,Fan Mingqi,et al.

    Department of Urology,Xinqiao Hospital,The Third Military Medical University,Chongqing400037.

    【Abstract】 Objective To investigate the long-term effect of calcium antagonists diltiazem(Dil)on reducing the dosage of cyclosporin A(CsA)and improving renal function in renal graft recipients.Methods Dil was used in105renal transplant recipients.Another98renal transplant recipients with no Dil intaking were serverd as controls.The dosage of CsA and renal function were compared between2groups in a five-year clinical trial.Results A sig-nificant increase of CsA blood level had been observed in Dil group,therefore,less CsA intaking was needed.There was no difference of creatinine levels between2groups within the first two years postoperatively.But in the following years,the creatinine levels of Dil group were lower than that of controls significantly(196.2±66.1)μmol/L,(236.3±78.6)μmol/L and(286.2±99.1)μmol/L vs(234.6±77.3)μmol/L,(293.2±103.5)μmol/L and(341.7±138.4)μmol/L respectively,P<0.01).Conclusion Administration of Dil might reduce the dosage of CsA in renal transplant recipients,and the long-term usage of Dil might protect renal function.

    Key words calcium antagonists cyclosporin A renal function kidney transplantation

    环孢素A(cyclosporin A,CsA)的临床应用明显减少了器官移植排斥反应的发生并减轻了其程度,大大提高了器官移植的成功率,但其肾脏毒性是影响移植肾长期存活的主要因素之一 [1] ;另外,对于多数肾移植受者,长期服用昂贵的CsA导致沉重的经济负担,因此而过快减少CsA用量甚至停药而导致排斥反应发生或移植肾失功的并不鲜见。钙拮抗剂硫氮唑酮(diltiazem,Dil)应用于器官移植受者具有提高环孢素A血浓度的作用,试验研究显示其还能扩张肾脏血管,减轻CsA的肾毒性 [2] 。于1993年始,我科将Dil用于服用CsA的肾移植受者,取得了很好的短期效果 [3] 。自1999年以来,笔者对Dil减少受者CsA用量及其对肾功能影响的长期效能进行了5年临床观察,现对其资料进行总结报告如下。

    1 资料与方法

    1.1 一般资料 因慢性肾衰行同种异体肾移植的受者,术后2~3周,血肌酐(Cr)<176.8μmol/L(2mg/dl),肝功能指标中总胆红素(TB)、直接胆红素(DB)及ALT、AST两种转氨酶均在正常范围,病情稳定者203例。Dil组105例,男65例,女40例,平均年龄31.6岁(18~54岁);对照组98例,男56例,女42例,平均年龄36.1岁(16~61岁)。两组年龄、体重差异无显著性(P>0.05)。所有受者术前肾素活性(PRA)和淋巴细胞毒试验均在正常范围,两组差异无显著性(P>0.05)。受者如因严重感染、肝功能损害需减少或停用免疫抑制剂,或因排斥反应导致移植肾失功则退出统计。

    1.2 免疫抑制剂应用 术后头3d静脉注射甲基泼尼松龙及环磷酰胺,以后口服CsA+Cellcept+Pred三联免疫抑制剂。术后第1个月CsA剂量为8mg/(kg·d),于每日早、晚8:30分2次服,术后根据受者CsA血浓度逐渐减少CsA剂量,调整CsA血浓度在相应时期的治疗窗范围内。术后Cellcept剂量为500mg,bid。Pred开始为30mg/d,2个月内逐渐减至10~15mg/d,3个月时减至5~10mg/d的维持剂量。对急性排斥反应,应用甲基强地松龙500mg/d,静脉注射,连续4d;对耐激素排斥,应用抗淋巴细胞球蛋白治疗7~10d。

    1.3 Dil用法 Dil组受者服用Dil片30mg,bid。

    1.4 指标观测 CsA血浓度:Dil组受者于首次服用Dil后1周检测;至术后2个月,每周检测1次;至术后6个月,每2周检测1次;至术后1年,每月检测1次;至术后5年,每3个月检测1次;于每次调整CsA用量后1周复查血浓度1次。Dil组在CsA血浓度检测同时测血Cr、TB、DB、ALT及AST,对照组同时测以上指标。急性排斥反应根据临床症状、血肌酐、彩色多普勒超声检查结果进行诊断,个别诊断困难病例行移植肾穿刺活检。CsA用量:分别计算每例受者术后每年CsA累计用量。CsA血浓度测定方法:于测定日晨8:20抽取受者静脉血1ml,EDTA抗凝,用荧光偏振免疫法(FPIA)测定全血CsA浓度,测得为CsA血浓度谷值。1.5 统计学方法 两组受者CsA血浓度、用量同期比较,同组CsA血浓度前后比较,采用t检验

    2 结果

    2.1 两组CsA血浓度比较 见表1。术后第1个月内,用Dil前两组CsA血浓度差异无显著性(P>0.05);用Dil后1周Dil组CsA血浓度较自身用药前明显升高(P<0.01),并显著高于同期对照组的CsA血浓度(P<0.01);对照组在此期间CsA血浓度变化无显著性(P>0.05)。术后第2、3、6、12个月随着受者CsA剂量减少。两组受者CsA浓度均逐渐降低,但Dil组CsA血浓度均较同期对照组显著为高(P<0.05)。移植后1~5年,两组CsA血浓度维持在50~100μg/L,差异无显著性(P>0.05)。

    表1 肾移植术后12个月内两组受者CsA血浓度 (略)

    2.2 两组CsA用量比较 见表2。

    表2 肾移植术后不同时期两组受者CsA用量 (略)

    2.3 两组排斥反应及肝、肾功能比较 术后Dil组发生急性排斥反应28例次(26.7%),对照组29例次(29.6%),两组排斥反应发生率差异无显著性(P>0.05)。Dil组及对照 组出现单纯转氨酶升高分别为34例及31例。转氨酶及胆红素均升高分别为16例及12例,总的肝功损害发生率两组差异无显著性(P>0.05)。术后1个月时Dil组及对照组血肌酐分别为(127.5±21.0)μmol/L及(126.1±20.5)μmol/L;1年时分别为(157.8±46.3)μmol/L及(163.3±43.6)μmol/L;2年时分别为(173.8±57.1)μmol/L和(179.4±63.1)μmol/L,两组同期比较差异无显著性(P>0.05)。第3、4、5年Dil组血肌酐为(196.2±66.1)μmol/L、(236.3±78.6)μmol/L和(286.2±99.1)μmol/L,明显低于同期对照组的(234.6±77.3)μmol/L、(293.2±103.5)μmol/L和(341.7±138.4)μmol/L(P<0.05)。

    3 讨论

    CsA应用于肾移植以来大大提高了人/肾存活时间。但CsA价格昂贵,长期应用即使是对发达国家的一些受者也是沉重的经济负担,在国内尤为明显。导致受者术后早期内停药,引起排斥反应,缩短人/肾存活时间。另外,CsA为一种强效的免疫抑制剂,在抑制排斥反应的同时具有明显肾毒性,大量资料显示CsA的肾毒性是导致移植肾慢性失功的重要因素,影响移植肾长期存活 [1] 。研究发现:钙拮抗剂Dil用于肾移植受者能减轻CsA对移植肾血管的收缩,减少肾小管空泡变性,从而抑制CsA的肾毒性 [2] 。此外,Dil还能明显提高受者CsA血浓度,大大减少其用量,减轻受者经济负担 [4] ,为长期、合理应用CsA提供了新的方法。目前发现Dil提高肾移植受者CsA血浓度的机制是:CsA主要经肝脏的细胞色素P450酶系代谢,而Dil能抑制这一酶系的活性,使CsA代谢减慢,在体内蓄积,因而其血浓度升高。本文Dil组用药后1周CsA血浓度明显升高,与文献报道相似 [5] 。笔者在使用Dil后对CsA进行第1次减量时,为了保证CsA减量后其CsA血浓度适当高于用Dil前,避免诱发排斥反应,按CsA血浓度升幅的1/2~1/3减少CsA剂量。因此,本组CsA减量程度稍低于文献报道数值。结果表明,该方法安全可靠。Dil组以后的CsA减量方法与对照组相同,即根据CsA血浓度调整剂量。本文Dil组在术后5年中每例受者CsA用量较对照组少45822mg,可使受者在明显减轻经济负担的基础上大大延长CsA使用时间,经济及社会效益显著。本研究中Dil组与对照组的急性排斥反应主要发生在术后1年内,两组急性排斥反应发生率虽在统计学上差异无显著性,但Dil组排斥症状轻,治疗较容易,表明术后1年内Dil组较高的CsA血浓度对减轻排斥反应程度起了一定作用。另外,近年研究发现:钙拮抗剂本身可抑制T细胞向靶器官的浸润,从而发挥免疫抑制作用 [6,7] 。国外研究表明:Dil的长期应用可以提高肾移植人/肾存活时间,钙通道阻滞剂本身的免疫抑制功能可能对此有一定影响 [8] 。本临床观察显示了类似的结果。术后1年内,尽管Dil组CsA血浓度一直较对照组高,但两组血肌酐水平差异无显著性,可能是Dil抑制了升高部分的CsA肾毒性。术后3~5年,Dil组血肌酐水平明显低于对照组可能是Dil的免疫抑制以及对CsA肾毒性抑制的综合作用结果,显示Dil的长期应用对移植肾功能具有保护作用。两组肝功损害发生率均较高,适当减少CsA用量后肝功能均恢复正常,表明CsA肝毒性大。尽管两组总的肝功损害发生率差异无显著性,但Dil组引起的肝功损害较严重。早期病例主要发生在用Dil后1个月内,与当时CsA血浓度较高有关。笔者在后来的Dil应用中注意及时减少CsA用量,常规加用护肝药物,明显减少了肝功损害的发生。本研究结果表明:在肾移植受者中长期应用Dil不仅可以明显减少CsA用量、减轻受者经济负担,还可使移植肾功能获得有效的保护,延长移植肾存活时间。

    参考文献

    1 Emparan C,Wolters H,Laukotter M,et al.Long-term results of cal-cineurin-free protocols with basiliximab induction in“old-to-old”programs.Transplant Proc,2004,36(9):2646-2648.

    2 Rodicio JL.Calcium antagonists and renal protection from cyclosporine nephrotoxicity:long-term trial in renal transplantation patients.J Car-diovasc Pharmacol,2000,35(31):S7-11.

    3 黄赤兵,莫华根,张银甫,等.用硫氮唑酮减少肾移植受者环孢素A用量的临床观察.中华泌尿外科杂志,1996,17(1):11-13.

    4 McDonald SP,Russ GR.Associations between use of cyclosporine-sparing agents and outcome in kidney transplant recipients.Kidney Int,2002,61(6):2259-2265.

    5 Bleck JS,Thiesemann C,Kliem V,et al.Diltiazem increases blood con-centrations of cyclized cyclosporine metabolites resulting in different cy-closporine metabolite patterns in stable male and female renal allograft recipients.Br J Clin Pharmacol,1996,41(6):551-556.

    6 Blaheta RA,Hailer NP,Brude N,et al.In vitro analysis of verapamil-induced immunosuppression:potent inhibition of T cell motility and lymphocytic transmigration through allogeneic endothelial cells.Trans-plantation,2000,69(4):588-597.

    7 Blaheta RA,Hailer NP,Brude N,et al.Novel mode of action of the cal-cium antagonist mibefradil(Ro40-5967):potent immunosuppression by inhibition of T-cell infiltration through allogeneic endothelium.Im-munology,1998,94(2):213-220.

    8 Carozzi S,Nasini MG,Pietrucci A,et al.Immunosuppressive effects of different calcium channel blockers in human kidney allografts.Trans-plant Proc,1995,27(1):1054-1057.

    (编辑川 夏)

    作者单位:400037重庆第三军医大学新桥医院泌尿外科


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