当前位置:首页 > 资料库 > 在线期刊 > 中华现代外科学杂志 > 2005年第2卷第2期 > 腹主动脉瘤病因研究近况

腹主动脉瘤病因研究近况

来源:中华现代外科学杂志 作者:刘咸罗张培华 2005-10-6

摘要: 腹主动脉瘤(AAA)多发生于55岁以上男性,是一种严重的外科疾病,一旦发生破裂后死亡率高达50%~80%,为老年人主要死亡原因之一。在60岁以上人群中,AAA发病率为2%~4%,在英格兰和威尔士每年死于AAA破裂者超过6000人 [1] 。2003年,Ailawadi等 [2] 报道在美国每年因AAA入院者为15万人,每年死亡约16000人,每年做AA......


  腹主动脉瘤(AAA)多发生于55岁以上男性,是一种严重的外科疾病,一旦发生破裂后死亡率高达50%~80%,为老年人主要死亡原因之一。在60岁以上人群中,AAA发病率为2%~4%,在英格兰和威尔士每年死于AAA破裂者超过6000人 [1] 。2003年,Ailawadi等 [2] 报道在美国每年因AAA入院者为15万人,每年死亡约16000人,每年做AAA手术切除术有30000余例。
   
  AAA的发病是一个相当复杂的过程,有许多因素与其致病有关。AAA组织结构病变的特征为管壁中层和外膜中的弹性蛋白和胶原破坏;平滑肌细胞(SMC)降解使中层变薄,以及淋巴细胞和巨噬细胞浸润等。在AAA和动脉粥样硬化时,管壁最常见的病理变化是炎性反应,但是后者主要发生在内膜和中层,而前者则于中层和外膜内。2001年,Wassef等 [3] 报道,AAA病理变化的特征为主动脉管壁中结缔组织蛋白水解性损害、炎症和免疫反应、管壁生物机械性应激作用和分子遗传学的改变等。

  1 结缔组织蛋白水解变化
    
  腹主动脉管壁结构和功能,有赖于在其中层和外膜内的两种原纤维细胞基质蛋白,即弹性蛋白和胶原。中层的弹力纤维可承受生理性压力的负荷;外膜内胶原纤维则能承受更高的压力。2000年,Dobrin等 [4] 指出弹性蛋白分解使动脉发生瘤样扩张:胶原纤维降解则导致瘤体破裂。对人体AAA研究发现,来自巨噬细胞和管壁SMC的基质金属蛋白酶(MMPs)和另一些蛋白酶,释放入细胞外基质,使管壁中层和起支撑作用的组织层面发生崩裂,终于导致AAA的形成 [5] 。在其他一些病变,例如肿瘤转移、风湿和骨科疾病时,也可见MMPs增加的现象;于主动脉管壁正常生理性重塑时,MMPs的表达也有波动。但是在AAA时MMPs的激活则使弹性蛋白和胶原降解。
   
  在人体AAA内,间质胶原的分解伴有MMP-1和MMP-13表达的增加,同时,弹性蛋白酶MMP-2(明胶酶A)、MMP-9(明胶酶B)和MMP-12(巨噬细胞弹性蛋白酶)亦均有增多。MMP-12在人体近侧缘高度表达,因此有些学者认为,它可能与AAA的启动因素有密切关系。在小AAA中,MMP-2的浓度大幅度升高,提示它与AAA形成的早期阶段有关,与主-髂动脉闭塞者相比较,在AAA组织和患者血清中,MMP-9明显升高 [6] 。MMP-9在AAA组织中的生成量,随AAA的直径的增大而增多 [7] 。在AAA发生的过程中,在管壁重塑和MMPs及其抑制物(金属蛋白酶组织抑制物)之间的平衡,可促使弹性蛋白和胶原分解。

  2 炎症和免疫反应
    
  AAA的组织学特征之一,即管壁发生巨噬细胞和淋巴细胞的广泛浸润。一般推测,这些细胞可释放出一系列细胞因子,以激活多种蛋白酶。在管壁中弹性蛋白分解的产物,是巨噬细胞浸润的趋化因子。学者们认为AAA的形成是一种自身免疫反应,因为首先在外膜有广泛的淋巴细胞和单核细胞浸润,以及免疫球蛋白G在管壁的沉积。近来在AAA管壁发现的GokDa蛋白,即可能是一种新的具有向化性的因子。同时在管壁中,由巨噬细胞和淋巴细胞生成的细胞因子显著增多。这些炎症细胞因子,可导致MMPs和组织金属蛋白酶抑制物的表达和激活。Ailawadi等报道,感染也与AAA的致病因素有关,采用免疫组织化学方法可在55%的AAA中检测出肺炎衣原体。此外,在AAA患者血液中常可检出抗衣原体抗体。这种感染引起的免疫反应能加剧AAA组织中的慢性炎症 [8] 。
   
  学者们在人体和实验中发现,AAA组织趋化因子族中,一些因子的含量升高,如白(细胞)介素-8(IL-8),单核细胞化学引诱物蛋白-1(MCP-1)和正常T-细胞表达和分泌激活调控(RANTES)等 [9] 。因此可以认为,这些蛋白分子特别是单核细胞和T-淋巴细胞,对炎性反应起重要作用,还可在AAA组织中激发免疫反应。最近,Schonbeck等 [10] 报道,AAA组织中的CD4 + T细胞能生成抗炎症(Th2)细胞因子,如白(细胞)介素-4(IL-4)和白(细胞)介素-10(IL-10)等免疫调控细胞因子。近来,反应性氧化物和抗氧化剂在AAA形成中的作用,也日益受到重视。2002年,Miller等 [11] 报道在人体AAA组织中,过氧化物(O 2- )较其邻近非AAA部位的管壁中增加2.5倍,比对照组的主动脉则高出10倍。Yajima等 [12] 报道,在实验中用猪胰腺弹性酶灌注主动脉2d后,可使诱导氧化氮合酶基因的表达提高50倍;相反,与用生理盐水灌注作对照的主动脉相比较,以弹性(蛋白)酶灌注10d后,过氧化物歧化酶(一种有潜力的抗氧化剂)的表达可下调20倍。因此,在人体和实验性AAA中,基因表达的不平衡可增强氧化剂的应激作用,而反应性氧化物能激活MMPs。
   
  最近,Ailawadi等报道反应性氧化物可影响凋亡作用,在AAA组织中SMC密度下降,从而损害管壁结构的完整性,在AAA中层SMC中,代表凋亡的原位端-标记DNA碎片明显增多。
    
  3 生物机械应激反应
    
  组织结构、生物学特征和应激作用等原因,使肾下腹主动脉最易发生AAA。2003年,Steinmetz等 [13]报道从升主动脉至髂动脉,弹性蛋白的含量逐渐减少,在肾动脉平面以下数厘米处,弹性蛋白的减少特别明显。同时中层的厚度和弹力层的数量也相应递减,并且肾下段的弹性也显著低于其近侧段。此外,老年人主动脉管壁中弹性蛋白的成分减少。近来更发现,肾下腹主动脉与胸主动脉不同,其管壁中缺乏滋养血管,中层的营养物质完全要从管壁内渗入。因此,在发生内膜增厚或粥样硬化病变时,即会使中层外侧部位缺血,从而导致AAA的发生。此外,Ailawadi等 [2] 还发现,与主动脉弓和降主动脉相比较,腹主动脉MMP-9的表达和活性均明显加强。
   
  对血流的研究发现,肾下腹主动脉血流异常和管壁承受的张力增加,这些使MIVPs激活。AAA一旦形成后,管壁承受的张力负荷增强,可使AAA加速扩张,终至发生破裂。最近,学者们开始对AAA的三维“有限元分析研究”,有望能了解AAA容量增加对其进展和预后的影响,从而为选择手术或保守治疗提供可靠依据 [14] 。

  4 分子遗传学因素
    
  已知有些表型与AAA的形成有关,如Hp-2-1(等位常染色体基因1、2)和α 1 -抗胰蛋白酶缺乏等。Rh阴性血型者不易发生AAA,而MN或Kell(凯尔)阳性者则易患AAA。目前尚未发现单一的基因缺失或多态现象与AAA形成有关,但已知家族性聚集和一种常见的HLA亚型,参与AAA形成的遗传和免疫反应。基因芯片测试表明AAA患者中有相关的基因表达改变。Tung等 [15] 报道,一些特殊的多态现象也与AAA的致病有关。将来有可能利用基因筛查来预测AAA发病的危险性。
   
  总之,对AAA致病因素的研究,有望为用内科方法对AAA加以预防和治疗开辟新的途径。
    
  参考文献
    
  1 Crow P,Shaw E,Eamshaw JJ,et al.A single normal ultrasonographic scan at age65years rules out significant aneurysm disease for life in men.Br J Surg,2001,88(7):941-944.
   
  2 Ailawadi G,Eliason JL,Upchurch GR Jr.Current concepts in the pathogenesis of abdominal aortic aneurysm.J Vasc Surg,2003,38(3):584-588.
   
  3 Wassef M,Baxter BT,Chisholm RL,et al.Pathogenesis of abdominal aortic aneurysms:a multidisciplinary research program supported by the National Heart,Lung and Blood Institute.J Vasc Surg,2001,34(4): 730-738.
   
  4 Dobrin PB.Development of Aneurysms.Georgetown TX:RG Landes CO,2000,43-73.
   
  5 Davies MJ.Aortic aneurysm formation:lessons from human studies and experimental models.Circulation,1998,98(3):193-195.
   
  6 Millan WD,Pearce WH.Increased plasma levels of metalloproteinase-9are associated with abdominal aortic aneutysms.J Vasc Surg,1999,29(1):122-129.
   
  7 Hovsepian DM,Ziporin SJ,Sakurai MK,et al.Elevated plasma levels of matrix metalloproteinase-9in patients with abdominal aortic a-neurysms:a circulating maker of dogeneratire aneurysm disease.J Vasc Interv Radiol,2000,11(10):1345-1352.
   
  8 Kalayoglu MV,Libby P,Byme GI.Chlamydia pneumoniae as an e-merging rish factor in cardiovascular disease.JAMA,2002,288(21):2724-2731.
   
  9 Colonnello JS,Hance KA,Shames ML,et al.Transient exposure to e-lastase induces mouse aortic wall smooth muscle cell production of MCP-1and RANTES during the development of experimental aortic a-neurysms.J Vasc Surg,2003,38(1):138-146.
   
  10 Schonbeck U,Sukhova GK,Gerdes N,et al.T(H)2predominant immune responses prevail in human abdominal aortic aneurysm.Am J Pathol,2002,161(2):499-506.
   
  11 Miller FJ Jr,Sharp WJ,Fang X,et al.Oxidative stress in human ab-dominal aortic aneurysms:a potential mediator of aneurysm remodel-ing.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2002,22(4):560-565.
   
  12 Yajima N,Masuda M,Miyazaki M,et al.Oxidative stress is involved in the development of experimental abdominal aortic aneurysms:a study of the trancription profile with complimentary DNA microarray.J Vasc Surg,2002,36(2):379-385.
   
  13 Steinmetz EF,Buckley C,Thompson RW.Prospects for the medical management of abdominal aortic aneurysms.Vasc Endovasc Surg,2003,37(3):151-163.
   
  14 Fillinger MF,Raghavan ML,Marra SP,et al.In vivo analysis of me-chanical wall stress and abdominal aortic aneurysm rupture risk.J Vasc Surg,2002,36(3):589-597.
   
  15 Tung WS,Lee JK,Thompson RW.Simultaneous analysis of1176gene products in normal human aorta and abdominal aortic aneurysms using a membrane-based complementary DNA expression array.J Vasc Surg,2001,34(1):143-150.
   
  (编辑海 天)

  作者单位:230011安徽省合肥市第二人民医院血管外科
   
       200011上海第二医科大学附属第九人民医院血管外科 


医学百科App—医学基础知识学习工具


页:
返回顶部】【打印本文】【放入收藏夹】【收藏到新浪】【发布评论



察看关于《腹主动脉瘤病因研究近况》的讨论


关闭

网站地图 | RSS订阅 | 图文 | 版权说明 | 友情链接
Copyright © 2008 39kf.com All rights reserved. 医源世界 版权所有
医源世界所刊载之内容一般仅用于教育目的。您从医源世界获取的信息不得直接用于诊断、治疗疾病或应对您的健康问题。如果您怀疑自己有健康问题,请直接咨询您的保健医生。医源世界、作者、编辑都将不负任何责任和义务。
本站内容来源于网络,转载仅为传播信息促进医药行业发展,如果我们的行为侵犯了您的权益,请及时与我们联系我们将在收到通知后妥善处理该部分内容