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应用神经干细胞治疗脊髓损伤的研究进展

来源:《中华现代内科学杂志》 作者: 2009-8-24
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摘要: 【关键词】 脊髓损伤。神经干细胞 经典的神经科学理论曾经认为中枢神经系统的神经元在出生后不久即停止生长,且损伤后也无再生能力。但Reynolds等[1]于1992年从成年鼠的纹状体和海马中分离出具有不断分化潜能的细胞群落,提出神经干细胞(neural stem cell,NSC)概念。神经干细胞的发现为中枢神经系统损伤、神经退......


【关键词】  脊髓损伤;神经干细胞

经典的神经科学理论曾经认为中枢神经系统的神经元在出生后不久即停止生长,且损伤后也无再生能力。但Reynolds等[1]于1992年从成年鼠的纹状体和海马中分离出具有不断分化潜能的细胞群落,提出神经干细胞(neural stem cell,NSC)概念。神经干细胞的发现为中枢神经系统损伤、神经退行性疾病、神经系统肿瘤等的治疗提供了新的手段。其中应用神经干细胞治疗脊髓损伤是研究的热点之一。

    1  神经干细胞的特征及其来源

    神经干细胞主要有如下特点:(1)高度的增殖能力,在体内、外均能大量增殖。(2)能分化为各类神经细胞,包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞。(3)长期自我更新能力。(4)对疾病和损伤造成的微环境和细胞因子的变化作出反应的能力,并能帮助修复受损的神经系统。但是,其分化受生长因子、激素和环境因素调控[1,2]。

    过去十年间,研究发现在哺乳动物的胚胎和成熟个体体内均存在神经干细胞。在胚胎鼠的小脑、纹状体、中脑、海马、皮层、室管区内;成年鼠的纹状体、海马、皮层、室管膜下层;胚胎人脑的皮层、纹状体;成年人脑的海马、侧脑室壁、脊髓、嗅球等处均有神经干细胞的存在[2]。

    2  脊髓损伤的特征及治疗策略

    脊髓损伤是一种常见疾病,传统治疗方法的效果和病人的预后往往不佳。脊髓损伤包括初期的原发性损伤和其后由于缺血、缺氧、炎症、水肿压迫造成的继发性损伤。经典的神经科学观点认为中枢神经系统损伤后几乎不能再生的原因至少有三个:中枢神经损伤后,受损的神经元极易死亡;损伤后中枢神经系统细胞外环境中包含的抑制因子阻碍了再生;神经元本身的生长能力有限。而且中枢神经系统损伤后形成的胶质瘢痕通过分泌一系列的抑制因子妨碍神经突生长,也是轴突再生的重要障碍。Yoles等认为免疫反应也是阻碍损伤修复的原因之一。故而有学者认为,脊髓损伤或其他中枢神经系统损伤后功能恢复的挑战存在于四个方面:(1)细胞的存活;(2)轴突的再生;(3)再生轴突生长方向的准确定位;(4)重建精确而有功能的突触联系[3]。    Romony Cajal在1911年第一次找到了中枢神经系统具有有限的更新和再生能力的试验证据。同样在20世纪初Elizabeth H.Dunn发现在成体哺乳动物间的脑神经元移植能够存活。而神经干细胞的发现为中枢神经系统损伤的修复开辟了更广阔的前景,人们已将神经干细胞视为中枢神经系统移植和替代治疗的理想材料。现今的脊髓损伤治疗策略倾向于多种治疗手段联合应用,包括通过对伤处注入神经营养因子和细胞移植增强轴突再生;减少瘢痕形成,降低炎症反应;保护解剖结构完整但轴突失去功能连接的脱髓鞘细胞,帮助重建突触联系[2,3]。

    3  神经干细胞移植治疗脊髓损伤

    目前各国学者尝试了应用干细胞对脊髓损伤进行治疗并取得一定效果,包括胚胎干细胞、造血干细胞、间充质干细胞及神经干细胞等,其中研究较多的是应用神经干细胞。用于移植治疗中枢神经系统疾病的细胞必须能在体外大量增殖并保持稳定,不会发生肿瘤变;能分化为恰当的细胞类型;能长期存活并整合入宿主的神经系统以改善患者的临床症状。Song等[4]取来源于成年鼠海马的神经干细胞与新生鼠海马的神经元和星形胶质细胞共培养,得到子代神经元,用免疫细胞化学、电镜、荧光显微镜、电生理学等方法证明子代神经元有电生理活性,并能以功能性的突触联系整合入神经网络。他们的试验为神经干细胞移植奠定了理论基础。

    Carpenter等[5]将重组神经生长因子(nerve growth factor,NGF)基因导入NSCs后植入大鼠脊髓获得分泌NGF的NSCs干细胞,由于NGF等NTFs对损伤神经元的存活及神经突起生长有促进作用,因而NTFs转基因NSCs移植对CNS损伤着有广阔的应用前景。郭家松等将海马源性NSCs移植入脊髓全横断大鼠,观察到NSCs可以在损伤脊髓处存活,且有部分细胞表达神经胶质细胞和神经元特异性标记物GFAP及NF-200,发现大脑躯体感觉、运动区及红核神经元密度和BBB功能评分明显高于对照组,提示移植的NSCs可以在损伤脊髓存活、分化、替代丢失的神经元,对神经传导通路的重建和功能恢复起到一定作用[6]。

    随着应用神经干细胞治疗中枢神经系统损伤方面研究的深入,人们对移植排斥问题给予了更多关注。由于血脑屏障的存在,相对于人体其他系统而言,中枢神经系统被认为是一个免疫反应相对特异的部位。但宿主的免疫监视系统终究是存在的,研究表明神经元缺乏I类主要组织相容性复合体(MHC)抗原,而神经胶质细胞能同时表达I类和Ⅱ类主要组织相容性复合体(MHC)抗原。在无免疫抑制的条件下实验动物中枢神经系统间的异种移植能够存活。对于人类的临床移植试验要不要进行免疫抑制存在争论,支持者认为不给予受试者免疫抑制则存在发生过敏性脑脊髓炎和移植排斥的风险。随着一类用于包裹移植细胞的,由高分子材料制成的胶囊被研制成功,中枢神经系统移植不再需要长期的系统性免疫抑制。这种胶囊允许营养物质的进入,细胞因子也能够扩散出去。胶囊包裹的同种异体细胞和异种细胞已经被成功地植入啮齿类和灵长类实验动物的体内[7,8]。

    4  局部微环境对脊髓损伤修复的影响

    从理论上讲,通过刺激中枢神经系统固有的神经干细胞来修复神经损伤是最理想的治疗手段。人们很早就发现创伤能激活神经系统的自我修复。Bjorklund等[9]的研究证明中枢神经系统损伤后,修复系统被激活,神经干细胞发生增殖和分化并向损伤区域迁移。Namiki等[10]观察到脊髓损伤后损伤区室管膜细胞显著增殖,室管膜周围区可见巢蛋白(nestin)阳性而胶质纤维酸性蛋白(GFAP)阴性的细胞群,而巢蛋白被广泛认为是一种神经干细胞的特异性标志,同时损伤区也出现大量的类似神经细胞,提示损伤能激活内源性神经干细胞增殖和迁移。

    进入老龄期的实验鼠由于中枢神经系统环境的改变,可能加剧脊髓损伤后的初期损伤和阻碍神经元的再生这一事实,也从一个侧面证明了局部微环境的改变在脊髓损伤修复中的重要性。Houle等[11]在成年大鼠脊髓横断损伤模型中,损伤部位进行胚胎脊髓组织移植并植入浸有NGF的硝酸纤维素,6周后发现再生轴突的长度是对照的3倍,证明了外源性NGF可以明显促进神经再生,从而有利于损伤脊髓功能重建。而应用神经干细胞移植修复中枢神经系统损伤可能的机制之一,就是神经干细胞能分泌神经营养因子,改善轴突的再生,也就是通过改变移植部位的微环境而起作用的。实验证明神经干细胞能分泌神经营养因子包括GDNF和BDNF等细胞因子[12]。另一方面细胞外的各种物质也能对神经干细胞的增殖和分化起到促进作用,如cAMP和神经营养因子、bFGF和EGF、表皮生长因子。Teng等发现将bFGF注入成年大鼠胸髓损伤区,5周后发现脊髓损伤区的前角运动神经元仍然存活,并改善了实验鼠的呼吸功能。由此推测在成体鼠的脊髓中对bFGF敏感的神经干细胞处于增殖静息状态,在脊髓损伤后受bFGF的刺激开始增殖、分化为运动神经元,改善动物临床表现。但也有学者认为刺激神经元再生并不一定总是对患者有利,如损伤导致海马区的神经再生可能增加癫痫的发生概率,脊髓损伤区的神经再生也可能导致痉挛发作[13]。

    5  神经干细胞治疗中枢神经系统损伤的前景

    神经干细胞研究为治疗中枢神经系统疾病开辟了一系列全新的治疗思路,具有重大的理论意义和临床价值。但目前仍有很多障碍无法回避,包括神经干细胞的来源及其生长、分化的调控机制不甚明了,伦理学问题,移植细胞的成瘤性问题,移植排斥问题等等,都需要通过进一步的研究加以解决。

【参考文献】
  1 Reyno1ds BA,Weiss A.Generation of neurons and astrocytes from isolated cells of the adult mammalian central nervous system.Science,1992,255(5052):1707-1710.

2 C1aike DI,Johansson CB.Generalized potential of adult neural stem cell. Science,2000,288(547):1660-1663.

3 Morgenstem DA,Asher RA,Fawcett JW. Chondroitin sulphate proteoglycans in the CNS injury response.Prog Brain Res,2006,l37:313-332.

4 Song HJ,Stevens CF,Gage FH.Neural stem cells from adult hippocampus develop essential properties of functional CNS neurons.Nat Neurosci,2002,5:438-445.

5 Carpenter MK.Generation and transplantation of EGF-responsive neural stem cells derived from GFAP-hNGF transgenic mice.Exp Neurol,1997,148:187-204.

6 郭家松,曾园山,李海标.移植神经干细胞促进脊髓全横断大鼠结构与功能修复的研究.解剖学报.2003,32 (2):115-117.

7 Hammang JP,Emerich D,Winn S,et al. Delivery of neurotrophic factors to the CNS using encapsulated cells developing treatments for neurodegenerative diseases.Cell Transplant,1995,4[Suppl1]: 27-28.

8 Winn SR,Lindner M,Lee A,et al.Polymer-encapsulated genetically modified cells continue to secrete human nerve growth factor for over one year in rat ventricles: Behavioral and anatomical consequences.ExpNeuro1,1996,140:126-138.

9 Bjorklund.Neurobiology:Self-repair in the brain.Nature,2000,405:892-895.

10 Namiki J,Tator CLL.Cell proliferation and nestin expression in the ependyma of the adult rat spinal cord after injury.J Neuropathol Exp Neuro1,1999,58(5):489-498.

11 Houle JD, Ziegler MK. Bridging a complete transection lesion of adult rat spinal cord with growth factor-treated nitrocellulose implants.Neural Transplant Plast, 1994,5(2): 115-124.

12 Lu P,Park KI,Snyder EY,et al.BDNF-secreting neural stem cells enhance axonal growth after spinal cord injury.Am Soc Neural Transplant Rep,2001,8:22.

13 Krenz NR,Weaver LC.Sprouting of primary afferent fibers after spinal cord transaction in the rat.J Neurosci,1998,85:443-458.

(编辑:余 强)


作者单位:311201 浙江杭州,杭州市萧山区第一人民医院


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