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急性冠脉综合征患者血小板聚集率、CD62p、Hs-CRP与尿11-脱氢-TXB2水平的动态变化分析

来源:《中华现代内科学杂志》 作者:赵燕杨明沈潞华崔建英王青韩凌高亢孙小勤孙一光马杰 2008-6-13
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摘要: 【摘要】 目的 观察急性冠脉综合征患者1周指标血小板聚集率、CD62p、尿11-脱氢-TXB2水平与炎性因子Hs-CRP的动态变化。测定患者血小板聚集率、CD62p、Hs-CRP、尿11-脱氢-TXB2的入院时及1周时的水平。结果 入院时AMI组ADP诱导血小板聚集率为(50。59)%,UAP组中ADP诱导血小板聚集率为(50。...


【摘要】    目的 观察急性冠脉综合征患者1周指标血小板聚集率、CD62p、尿11-脱氢-TXB2水平与炎性因子Hs-CRP的动态变化。方法 选取2006年4月~2007年2月,首都医科大学附属复兴医院年龄在43~90岁,符合急性冠脉综合征诊断标准的患者,不稳定心绞痛或急性心肌梗死的患者95例,入院前均服用口服阿司匹林0.1 g,qd,至少1周以上。测定患者血小板聚集率、CD62p、Hs-CRP、尿11-脱氢-TXB2的入院时及1周时的水平。同时随访6个月时的临床终点事件的发生率,研究这些指标和临床终点事件的相关性。结果 入院时AMI组ADP诱导血小板聚集率为(50.38±14.59)%,UAP组中ADP诱导血小板聚集率为(50.04±17.5)%,显著高于对照组[(36.56±10.47)%,P<0.01];入院时AMI组AA诱导血小板聚集率为(21.54±13.32)%,UAP组中AA诱导血小板聚集率为(18.68±12.79)%,显著高于对照组[(7.75±4.33)%,P<0.01];1周时急性心肌梗死组、不稳定心绞痛与对照组ADP诱导的血小板聚集率相比[(42.59±19.84)%、(43.61±19.59)%vs(36.56±10.47)%]差异无统计学意义;1周时急性心肌梗死组AA诱导的血小板聚集率为(14.32±14.44)%,与对照组AA诱导的血小板聚集率[(7.75±4.33)%]相比,差异有统计学意义(P<0.05);1周时不稳定心绞痛组AA诱导的血小板聚集率为(13.02±8.11)%,与对照组AA诱导的血小板聚集率[(7.75±4.33)%]相比,差异无统计学意义。入院时AMI组血小板CD62p为(33.61±19.33)%,UAP组中血小板CD62p为(27.09±15.69)%,高于对照组(16.92±8.73)%,P<0.05;1周后两组血小板:AMI组血小板CD62p为(22.08±16.61)%及UAP组中血小板CD62p(20.96±11.52)%水平与对照组相比,差异无统计学意义。入院时AMI组尿11-脱氢-血栓素TXB2为722.99±637.25、UAP组中尿11-脱氢-血栓素TXB2为699.56±587.46,显著高于对照组(42.28±35.02),P<0.01;1周后两组AMI组尿11-脱氢-血栓素TXB2为84.56±50.35、UAP组中尿11-脱氢-血栓素TXB2为76.43±42.69,与对照组(42.28±35.02)相比,差异已无统计学意义。入院时AMI高敏C反应蛋白(36.33±26.04),UAP组中高敏C反应蛋白(9.39±6.40)高于对照组(1.56±0.75),P<0.05;1周后AMI组Hs-CRP(2.98±1.12)、UAP组Hs-CRP(2.06±0.96)与对照组(1.56±0.75)相比,差异无统计学意义。除了Hs-CRP在AMI(36.33±26.04)、UAP(9.39±6.40)组中相比差异有统计学意义(P<0.01),其他AMI与UAP组相比较ADP,AA诱导血小板聚集率、CD62p均差异无统计学意义。入院时ADP诱导的血小板聚集率与AA诱导的血小板聚集率正相关(相关系数0.274,P=0.007);入院时尿11-DH-TXB2与ADP诱导的血小板聚集率正相关(相关系数0.411,P=0.008);入院时尿11-DH-TXB2与AA诱导的血小板聚集率正相关(相关系数0.28,P=0.006);血小板CD62p水平与高敏C-反应蛋白(Hs-CRP)正相关(相关系数0.309,P=0.002),差异均有统计学意义(P<0.01)。结论 AMI、UAP组中ADP、AA诱导的血小板聚集率、CD62p、Hs-CRP及尿11-TXB2均显著高于对照组;AMI、UAP患者血小板活化标志因子CD62p与Hs-CRP呈正相关,提示炎性因子及血小板的活化可能都是影响急性冠脉综合征患者病情发展及预后的重要因素,CD62p水平升高可能为提示支架术后患者易形成血栓的指标。尿11-脱氢血栓素B2(尿11-DH-TXB2)、高敏C反应蛋白(Hs-CRP)为影响临床终点事件的因素。

【关键词】  急性冠脉综合征 动态变化 分析

  Observation on optical platelet aggregation using adenosine diphosphate and arachidonic acid,CD62p,urinary 11-dehydrothromboxane B2 level  and  high sensitive C-reactive protein in patients with acute coronary  syndrome

    ZHAO Yan,YANG Ming,SHEN Lu-hua,et al.Capital University of Medical Sciences Affiliated  Fuxing Hospital,Beijing 100038,China

    [Abstract]  Objective  To investigate optical platelet aggregation using adenosine diphosphate(ADP)and arachidonic acid(AA),CD62p,urinary 11-dehydrothromboxane B2(TXB2) and high sensitive C-reactive protein(hs-CRP)level  in patients with acute coronary  syndrome.Methods  95 acute coronary syndrome  patients whohave been on aspirin (100 mg/d)for at least 7 days were prospectively enrolled in Capital University of Medical Sciences Affilated Fuxing hospital from April 2006 to February 2007.Control group(n=20)were patients who never use aspirin and without coronary artery disease.There were 70 males and 45 females,aged from 43 to 90 years old.All patients were followed-up for 6 months until completion of the study.The primary outcome was the composite of myocardial re-infarction,stroke,and death from cardiovascular causes and other reasons.Results  The level of platelet aggregation using ADP and AA,CD62p,urinary 11-TXB2 and hs-CRP were significantly higher than those in controls(P<0.05);After one week therapy the level of platelet aggregation using ADP and AA,CD62p,urinary 11-TXB2  and  hs-CRP were  no  significant than those in control.The level of CD62p  correlate  positively with hs-CRP.Logistic analyses  identified  urinary 11-TXB2 and Hs-CRP to be independently associated with the primary outcome.Conclusion  Optical platelet aggregation using ADP and AA,CD62p,urinary 11-dehydrothromboxane B2(TXB2) level,hs-CRP level  in patients with acute coronary  syndrome were significantly higher than control group.Platelet CD62p level may indicate thrombosis in coronary stent.Logistic analyses  identified urinary 11-TXB2 and hs-CRP  to be independently associated with the primary outcome.

    [Key words]  platelet aggregation;adenosine diphosphate;arachidonic acid;urinary 11-dehydrothromboxane B2;CD62p;high sensitive C-reactive protein

    研究表明,冠心病急性事件(急性心肌梗死、不稳定心绞痛、猝死等)与动脉粥样硬化斑块破裂、血小板活化及血栓形成有关[1]。近年来,循证医学研究显示,对于冠心病患者只要加强抗血小板治疗,其急性事件发生率就会明显降低,抗血小板治疗在冠心病防治中起着非常重要的作用。我们必须及时建立抗血栓药物临床反应个体差异的科学评价方法,以及解决药物治疗失败的方法。目前可通过一些临床实验室检测结果来进行观察并了解与临床事件相关性:部分人群对血清血栓素、尿11-脱氢-血栓素B2或者血小板聚集的抑制反应异常时,需考虑有无存在阿司匹林抵抗或者反应低下。本研究通过测定血小板聚集率和活化血小板标志物CD62p水平测定及尿11-脱氢-血栓素B2等指标的测定与临床事件的发生相关性观察,评价这些指标能否反应患者对阿司匹林的反应性。

    1  资料与方法

    1.1  入选患者  选取2006年4月~2007年2月于首都医科大学附属复兴医院就诊,年龄43~90岁,符合急性冠脉综合征诊断标准的不稳定心绞痛或急性心肌梗死的患者95例,入院前都在服用口服阿司匹林0.1 g,qd,至少1周以上。排除标准:阿司匹林过敏哮喘;各种血液病,出血性疾病或有出血倾向;目前有明确活动性消化性溃疡;血小板计数>45万或<10万;近4周内使用非甾体抗炎药。所有入选急性冠脉综合征患者均坚持同时口服氯吡格雷至少1周,未予以支架术的可酌情应用,对行介入治疗的患者,酌情服用9~12个月或以上。对照组20例为无器质性心脏病,从未服用过阿司匹林患者。

    1.2  分组  A组为急性心肌梗死组;B组为不稳定心绞痛组;C组为对照组:从未服用ASP及氯吡格雷的患者。所有急性冠脉综合征患者入院后都即刻口服300 mg阿司匹林并口服300 mg氯吡格雷负荷量,1周内A、B组均同时服用氯吡格雷。

    入选急性冠脉综合征患者1周内均口服拜阿司匹林100 mg/d,如无禁忌证坚持长期服用。行支架术的患者继续服用氯吡格雷酌情应用9~12个月或以上,未行支架术的患者服用一周后可酌情继续应用氯吡格雷。

    三组患者都在入院后第二天及第七天清晨空腹采血(入院后的第一次抽血为用过一次药物),检查的项目包括血小板聚集率、血小板活化标志物CD62p水平、高敏C-反应蛋白及其他常规检查如血常规、血脂四项、心肌酶、TNT等;并收集患者入院后第二天及第七天清晨时的尿液。

    1.3  实验仪器及主要试剂

    1.3.1  实验仪器  血小板聚集率采用比浊法,SC-2000四通道全血小板聚集仪;流式细胞仪(BDFASCCalibur);尿TXB2试剂盒为CAYMAN公司提供ELISA法试剂盒;Hs-CRP试剂盒为上海申索佑福公司提供的试剂。

    1.3.2  主要试剂  试剂ADP、花生四烯酸由CAYMAN、SIGMA公司提供(北京化学试剂公司代理);CD62p抗体:由BD公司提供,IgG1鼠抗体;口服阿司匹林(德国拜耳医药保健公司);Owren缓冲液(OBS):将巴比妥钠1.155 g、氯化钠1.467 g溶于蒸馏水156 ml中,加0.1 mol/L盐酸溶液43 ml,调整pH至7.35,再加生理盐水800 ml。腺苷二磷酸钠盐(ADP)用OBS配制成1 mmol/L的ADP储藏液置于-40 ℃中,使用前37 ℃温热,用OBS稀释成10 mmol/L ADP。花生四烯酸(AA):Sigma产的99%纯度花生四烯酸钠盐溶于OBS中,其浓度为0.5 mg/ml。随后分装在有色玻璃安瓿内,封口,以防止花生四烯酸氧化。储藏于-40 ℃中,使用前37 ℃加温融化。1%多聚甲醛PBS固定液。氯吡格雷:商品名波立维(杭州赛诺飞-安万特公司)。

    1.4  实验方法

    1.4.1  二磷酸腺苷ADP、AA诱导的血小板聚集率的测定  实验时,诱导剂ADP、AA置于冰浴中;采用含3.18%枸橼酸钠0.3 ml的真空采血管取血2.7 ml(1∶9抗凝),轻柔混匀;以1000 r/min离心10 min,提取富血小板血浆(platelet-rich plasma,PRP),剩余血液再以3000 r/min离心30 min,取出上层血小板血浆(platelet-poor,PPP);PPP血小板计数为10×109/L~20×109/L,用PPP调整PRP至200×109/L~300×109/L;将PRP及PPP各200 μl分别加入到两支比浊管内,在血小板聚集仪中,分别将PRP及PPP的透光度调节为90和10;在PRP中加搅拌棒,比浊管置37 ℃温育3 min;搅拌10~20 s后,将1/10体积的ADP、AA诱导剂加入PRP中,记录聚集时间不少于3 min。注意事项:抽血时排序为第二管,混匀时轻柔,整个测定在3 h内完成。

    1.4.2  血小板活化标志物CD62p的测定  用真空采血针穿刺静脉,枸橼酸钠抗凝管(美国BD公司)取第二管血2 ml,轻轻混匀;立即将5 μl全血加入放有10 μl的IgG1鼠抗体的塑料上机管中(抗体购自BD公司);轻轻混匀立即闭光室温反应20 min;每管反应事件充足后加入1 ml含1%多聚甲醛的PBS固定液固定20 min,置4 ℃冰箱保存,24 h内上机检测;流式细胞仪(BDFASCCalibur)上机检测(首都医科大学附属复兴医院血液实验室)。注意事项:抽血时排序为第二管,混匀时轻柔,严格操作,24 h内完成。

    1.4.3  尿11-脱氢-TXB2的测定  患者入院后第二天清晨留取单次尿10 ml,置于塑料试管中,3000 r/min离心10 min,吸取上层尿液1 ml,分别置于两个塑料离心管中,-80 ℃低温保存留待测定;采用酶联免疫吸附试验法,试剂盒为Cayman公司的产品,严格按说明书操作要求进行检测。

    1.4.4  高敏C-反应蛋白(hs-CRP)的测定  患者入院后第二天清晨空腹采肘前静脉血,真空采血针穿刺静脉,促凝剂加分离胶管(美国BD公司)取血2 ml;采用超敏乳胶增强散射比浊法,试剂盒为上海申索佑福公司提供,由我院检验科严格按操作要求上机测定。

    1.5  统计学方法  样本量采用国内外有关文献的研究资料,采用两组资料均数差别的假设检验,所需样本含量的估计,公式计算法,n1=n2=2[(tα+tβ)×σ/δ]2,其中α=0.05、β=0.2,计算出每组26例差异有统计学意义。采用SPSS11.5统计软件对实验结果进行分析,计量资料先进行正态检验(One-Sample Kolmogorov-Smirnov Test),认为近似正态分布后进行方差分析(Multiple Comparsion in ANOV);计数资料采用四格表χ2检验;此外采用一元线性相关、多元相关分析、Logistic回归。

    2  结果

    2.1  急性心肌梗死(AMI)与不稳定心绞痛患者(UAP)的入院时及1周ADP、AA诱导的血小板聚集率结果  入院时急性心肌梗死组ADP诱导的血小板聚集率为(50.38±14.59)%、不稳定心绞痛ADP诱导的血小板聚集率为(50.04±17.5)%,均较对照组ADP诱导的血小板聚集率[(36.56±10.47)%]明显升高(P<0.01);急性心肌梗死AA诱导的血小板聚集率为(21.54±13.32)%,与不稳定心绞痛AA诱导的血小板聚集率[(18.68±12.79)%]较对照组AA诱导的血小板聚集率[(7.75±4.33)%]明显升高(P<0.01)。入院时急性心肌梗死组ADP、AA诱导的血小板聚集率与不稳定心绞痛ADP、AA诱导的血小板聚集率差异无统计学意义(见表1)。1周时急性心肌梗死组、不稳定心绞痛与对照组ADP诱导的血小板聚集率相比[(42.59±19.84)%、(43.61±19.59)%vs(36.56±10.47)%],差异无统计学意义;1周时急性心肌梗死组AA诱导的血小板聚集率为(14.32±14.44)%,与对照组AA诱导的血小板聚集率(7.75±4.33)%相比,差异有统计学意义(P<0.05);1周时不稳定心绞痛组AA诱导的血小板聚集率为(13.02±8.11)%,与对照组AA诱导的血小板聚集率[(7.75±4.33)%]相比差异无统计学意义,见表1。表1  各组之间入院时、1周时ADP、AA诱导聚集率比较注:方差分析:与对照组相比,*P<0.05,**P<0.01,差异有统计学意义表1说明急性冠脉综合征患者ADP、AA诱导的血小板聚集率高于对照组。

    2.2  急性心肌梗死(AMI)与不稳定心绞痛患者(UAP)的入院时及1周CD62p结果

    2.2.1  各组之间入院时、1周CD62p水平  入院时急性心肌梗死组CD62p水平为(33.61±19.33)%、不稳定心绞痛组则为(27.09±15.69)%,两组血小板CD62p水平明显高于与对照组(16.92±8.73)%(P<0.05);心肌梗死组[(33.61±19.33)%]与不稳定心绞痛组[(27.09±15.69)%]两组间差异无统计学意义;1周后两组血小板CD62p水平与对照组相比,差异无统计学意义,见表2。表2  各组之间入院时、1周时CD62p水平注:方差分析:与对照组比较,*P<0.05,**P<0.01,差异有统计学意义表2说明急性冠脉综合征患者血小板活化程度高。

    2.2.2  一些患者的流式细胞术结果图例  (1)对照组患者流式细胞术图例。此患者CD62p水平为:5.53%。见图1。

    2.3  入院时及1周时尿11-DH-TXB2、血Hs-CRP结果  肾外组织合成的TXA2在尿中主要代谢产物为11-脱氢血栓素B2,尿11-脱氢血栓素B2作为花生四烯酸代谢的最终产物,其浓度可以反映血小板活化的水平。炎症反应标志因子Hs-CRP被认为与动脉粥样硬化、冠状动脉疾病的发生发展和预后有着密切的关系,在预测斑块稳定性上有着较高的敏感性和精确性。

    入院时急性心肌梗死组(AMI)、不稳定心绞痛组(UAP)尿11-DH-TXB2、血Hs-CRP均高于对照组(P<0.05);入院时急性心肌梗死组与不稳定心绞痛组相比尿11-DH-TXB2差异无统计学意义,但血hs-CRP在AMI组则明显高于UAP组(P<0.01)。1周时入院急性心肌梗死组(AMI)、不稳定心绞痛组尿11-DH-TXB2、血hs-CRP均与对照组差异无统计学意义(见表3)。表3  各组之间入院及1周时尿11-DH-TXB2、血Hs-CRP结果表3说明急性冠脉综合征患者入院时各指标均高于对照组。

    2.4  急性冠脉综合征患者入院时血小板聚集率(ADP、AA)、血小板CD62p、尿11-DH-TXB2、血Hs-CRP相关结果

    2.4.1  ADP与AA诱导的血小板聚集率  经多元相关分析:血小板聚集率ADP与AA正相关(相关系数0.274,P=0.007)见图9。ADP与AA诱导的血小板聚集率呈正相关。

    此图横坐标为AA诱导的血小板聚集率,纵坐标为ADP诱导的血小板聚集率,两者呈正相关,说明虽然是不同的诱导剂,但是最终反应血小板聚集程度还是一致的。

    2.4.2  尿TXB2与ADP诱导的血小板聚集率  尿11-DH-TXB2与ADP正相关(相关系数0.411,P=0.008)见图10。尿TXB2与ADP诱导的血小板聚集率呈正相关。

   此图横坐标为ADP诱导的血小板聚集率,纵坐标为尿11-DH-TXB2,两者呈正相关,说明如果血TXA2水平高,其代谢产物尿11-DH-TXB2也就高,血TXA2水平高促进血小板聚集,导致ADP诱导的血小板聚集率升高,所以尿11-DH-TXB2与ADP诱导的血小板聚集率正相关都一致反映了血小板活化程度高,易形成血栓。

    2.4.3  尿TXB2与AA诱导的血小板聚集率  尿11-DH-TXB2与AA正相关(相关系数0.28,P=0.006)见图11。尿TXB2与AA诱导的血小板聚集率呈正相关。

     此图横坐标为AA诱导的血小板聚集率,纵坐标为尿11-DH-TXB2,两者呈正相关,说明如果血TXA2水平高,其代谢产物尿11-DH-TXB2也就高,血TXA2水平高促进血小板聚集,导致ADP诱导的血小板聚集率升高,所以尿11-DH-TXB2与AA诱导的血小板聚集率正相关都一致反映了血小板活化程度高易形成血栓。

    2.4.4  血小板CD62p与高敏C-反应蛋白相关性  血小板CD62p与hs-CRP正相关(相关系数0.309,P=0.002)见图12。CD62p与Hs-CRP呈正相关。

    此图横坐标为高敏C-反应蛋白(Hs-CRP),纵坐标为血小板CD62p水平,炎性因子标志物Hs-CRP水平与血小板活化标志物CD62p水平呈正相关,说明炎性因子与血小板活化互相促进级联放大反应共同促进血栓形成。

    2.5  急性冠脉综合征患者临床终点的发生及与临床终点有关因素Logistic回归分析结果  Logistic回归分析结果:尿11-脱氢血栓素B2(尿11-DH-TXB2)(P=0.003)、血Hs-CRP(P=0.026)经t检验P<0.05,为影响临床终点事件的因素。血Hs-CRP(P=0.026)为影响临床终点事件的因素已普遍接受,尿11-脱氢血栓素B2为血中TXA2经肾的代谢产物,其水平增高反应了机体易形成血栓,为影响血栓性疾病临床终点事件的因素。

    3  讨论

    冠状动脉粥样硬化不稳定斑块破裂所诱发的急性血栓形成是急性冠脉综合征(ACS)的主要病理过程。积极抗血小板治疗对防止动脉硬化血栓形成和稳定易损斑块具有重要意义。临床上有很多药物通过不同途径作用于血小板聚集的不同阶段。现在常用的阿司匹林和氯吡格雷分别通过抑制TXA2和ADP的途径来阻止血小板的激活。但是在临床上,按照推荐剂量常规服用抗血小板药物的部分患者仍会发生心血管事件。当然因素很多,但抗血小板药物反应性差异可能是其因素之一。其确切机制尚不清楚,目前缺乏一个能准确预测病人对抗血小板药物治疗反应的实验室指标。目前报道用于诊断阿司匹林的实验室血小板功能测定方法包括:血小板聚集率(由ADP、花生四烯酸AA、胶原、肾上腺素等诱导)、血小板集合力(由血小板功能分析仪PFA-100、RPFA等自动半定量测定)、出血时间(皮肤穿刺点出血时间)和血栓素生成试验(尿TXB2浓度测定)。这些方法各有其局限性,用于诊断的标准值及与临床事件相关性尚不确定。

    本试验中:“阿司匹林抵抗”摘自Buchana等[2]在体外应用10 mmol/L ADP诱导血小板聚集率≥70%及0.5 mg/mlAA诱导血小板聚集率≥20%者属于“阿司匹林抵抗”(AR),符合一项者属于半抵抗。根据以上定义,入院时有5例出现阿司匹林抵抗,发生率为5.2%;治疗1周后1例仍阿司匹林抵抗,2例仍半抵抗。此外,有1例出现支架术后支架内亚急性血栓,出现支架内血栓后测定血小板聚集率,根据Buchana[2]定义为阿司匹林抵抗,发生率为1%。Gum等[3]观察口服阿司匹林治疗的冠心病患者,采用测定血小板聚集率的方法,检出阿司匹林抵抗(AR)患者并随访2年,观察主要复合终点(死亡、MI和脑血管事件)事件,结果显示:最初被确定为AR的患者与不抵抗的患者比较,主要复合终点的发生率显著升高(P<0.01)。1例出现支架内亚急性血栓的患者,在对该患者临床资料详细分析中发现,入院时血小板聚集率(ADP)为40%、AA为21.9%;1周时(支架术后3天)ADP诱导为90%、AA诱导为53.3%;患者再次行急诊冠状动脉造影证实支架内亚急性血栓,给予PTCA术,术后予以GPⅡb/Ⅲa拮抗剂静脉制剂替罗非班静点(商品名:欣维宁100 ml/d,10 ml/h)36 h,此后服用阿司匹林(100 mg qd)、氯吡格雷(75 mg qd)、西洛他唑(50 mg bid)(商品名:培达)三联治疗后下降至ADP诱导48%、AA诱导37.5%。出现支架内血栓后测定血小板聚集率,根据Buchana定义为“阿司匹林抵抗”,提示血小板聚集率(ADP、AA诱导)的测定有意义。另一例出现支架术后再发心肌梗死并死亡的患者资料显示:入院时血小板聚集率ADP诱导为70%、AA诱导为26.7%;1周时(支架后1天)ADP诱导为80%、AA诱导为40%,患者家属当时拒绝再行冠状动脉造影,临床心电图、酶学及症状提示支架术后再发心肌梗死,经抢救无效当天死亡。以上均提示支架术后及时测定血小板聚集率(ADP、AA诱导)有意义,对调整药物剂量及治疗方案,对防止支架内亚急性血栓出现有意义。另外,这例出现支架内亚急性血栓患者的CD62p水平入院时为9.6%,1周时为53.9%,后经治疗降为10.9%(见图6、7、8),与血小板聚集率反应一致,也提示患者血小板活化程度高,出现血栓几率高,也警示应该及时调整用药方案。虽然本试验经Logistic回归分析影响临床终点事件的因素没有血小板CD62p,可能因为样本量小,随访时间短。CD62p为血小板α颗粒中的一种糖蛋白,血小板活化时,血小板α颗粒膜与质膜融合,CD62p暴露于血小板质膜表面,成为血小板活化的一个特征性指标。CD62p在血栓的形成中起重要作用。通过血小板CD62p介导血小板黏附于内皮细胞及血小板与中性粒细胞、血小板与单核细胞连接,从而产生中性粒细胞激活,血管活性物质、氧代谢产物释放,纤维蛋白原沉积等多种生物学效应,启动血栓形成过程。血小板活化后加速炎症反应,促进斑块易损,使之从稳定向不稳定转化。因此血小板活化在炎症反应和血栓形成过程中都起到非常重要的作用。因此,CD62p的升高可作为血栓疾病病情监测的有效指标。因测定费用稍昂贵,流式细胞术在心血管临床应用未普及,临床研究尚不多,仅有少数研究报道。

    本试验结果提示AMI、UAP患者血小板CD62p水平(33.61±19.33、27.09±15.69)都高于对照组,差异有显著性(P<0.05见表2);国内万云高[4]等研究发现ACS患者体内血小板处于高度活化状态,CD62p水平测定可作为冠心病血栓形成监测的有效指标。此外急性冠脉综合征患者入院时血小板CD62p与血Hs-CRP回归分析结果:提示CD62p与Hs-CRP呈正相关。以上结果提示,AMI、UAP患者血小板活化标志因子CD62p与hs-CRP呈正相关,提示炎性因子及血小板的活化可能都是影响急性冠脉综合征患者病情发展及预后的重要因素。血小板活化后加速炎症反应,促进斑块易损,使之从稳定向不稳定转化。因此血小板活化在炎症反应和血栓形成过程中都起到非常重要的作用。因此,CD62p的升高可作为血栓疾病的病情监测的有效指标。虽然本试验在临床终点事件的患者影响因素经Logistic回归分析没有CD62p,可能因为样本数量受时间限制不够大,今后可以继续研究,观察CD62p是否可以作为反映药物抵抗的有效监测指标。

    本试验中,AMI患者尿11-DH-TXB2水平[(722.99±637.25)pg/ml]、UAP患者尿11-DH-TXB2水平[(699.56±587.46)pg/ml]均显著高于对照组(见表3,P<0.01)。

    经Logistic回归分析,尿11-DH-TXB2是出现临床终点事件的影响因素。HOPE研究[5]对5529例病人的数据进行了回顾性分析,以测定用药前尿样本中的TXA2代谢产物尿11-DH-TXB2来确定患者是否存在AR(阿司匹林抵抗),5年随访期间,有488例患者发生MI、卒中或致命性事件。另外将年龄、性别相匹配的没有发生事件的488例接受阿司匹林治疗的患者作为对照组。按其尿中11-DH-TXB2水平将这些病人分为4组,将水平最高组的患者定义为AR。结果表明,最高组的患者发生MI的危险是最低组患者的2倍,而发生其他心血管事件的危险是最低水平者的1.8倍。本试验结果提示尿11-DH-TXB2水平与ADP、AA诱导的血小板聚集率呈正相关。提示尿11-DH-TXB2水平、ADP、AA诱导的血小板聚集率可以作为发现药物抵抗的指标。

    今后仍需要继续研究发现药物抵抗的可靠指标,做到每个患者用药个体化,药物剂量个体化是今后临床工作努力的目标。

【参考文献】
  1 许骥,华琦.活化血小板膜糖蛋白测定与冠心病.中国老年学杂志,2003,23(7):403-404.

2 Buchanan MR,Brister SJ.Individual variation in the effect of ASA on platelet function:Implications for the use of ASA clinically.Can J Cardiol,1995,11:221-227.

3 Eikelboom JW,Hirsh J,White JI,et al.Aspirin resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction,stroke or cardiovASCular death in patients at risk of high for cardiovascular event.Circulation,2002,105:1650-1655.

4 万云高,华琦,万岁桂,等.急性冠状动脉综合征患者血小板活化标志物的变化及临床意义.首都医科大学学报,2005,26(2):81-83.

5 Pearson TA,Mensah GA,Alexander RW,et al.Markers of inflammation and cardiovascular disease,application to clinical and public health practice:a statement for healthcare professionals from the centers for disease control and prevention and the American Heart Association.Circulation,2003,107:499-512.

(编辑:杨 熠)


作者单位:1 100038 北京,首都医科大学附属复兴医院心内科 2 100029 北京,首都医科大学附属友谊医院心内科


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