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低分子肝素的临床应用

来源:中华现代内科学杂志 作者:宁中茹 2006-8-28
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摘要: 低分子肝素是20世纪70年代发展起来的一种新型抗凝药物,因其有与普通肝素相比的抗凝优势,故近年来已用于临床多系统疾病的治疗。低分子肝素的优点:(1)平均分子量是普通肝素的1/2~1/3,由于分子量小,不易被细胞外基质、血浆蛋白和细胞受体结合与灭活,因此皮下注射生物利用度好,生物半衰期长(2。1h),是普通肝素(......


    低分子肝素是20世纪70年代发展起来的一种新型抗凝药物,因其有与普通肝素相比的抗凝优势,故近年来已用于临床多系统疾病的治疗。低分子肝素的优点:(1)平均分子量是普通肝素的1/2~1/3,由于分子量小,不易被细胞外基质、血浆蛋白和细胞受体结合与灭活,因此皮下注射生物利用度好,生物半衰期长(2.8~4.1h),是普通肝素(1h)的2~4倍,抗凝效果呈明显的剂效关系,每日2次或1次给药。(2)抗Ⅹa/Ⅱa活性的比率明显高于普通肝素,即抑制凝血酶产生的作用大于抑制凝血酶活性的作用,如普通肝素为1∶1,低分子肝素为2∶1~4∶1,故抗血栓作用增强。(3)对已经与血小板结合的因子Ⅹa仍有抑制作用,不易被血小板第4因子灭活,这样,在富含血小板的环境中,比普通肝素更有效。(4)对血小板功能影响小,较少引起血小板减少症,减少出血并发症。(5)无需实验室监测凝血指标,使用方便。现结合有关文献及临床应用体会综述如下。

  1  心血管疾病

  1.1  不稳定型心绞痛(UAP)  UAP是介于稳定型心绞痛和急性心肌梗死之间的一种临床状态,极易发展成急性心肌梗死或心脏性猝死。其主要病理基础为冠状动脉粥样硬化斑块破裂,血小板黏附、聚集、释放血小板因子,激活凝血系统,诱发血栓形成,使血管腔不完全闭塞。采用抗凝治疗以防止和减少病变部位血栓形成和扩大[1]。王艳英等[2]应用低分子肝素治疗UAP 40例,治疗组在和40例观察组常规治疗相同的基础上加用低分子肝素(商品名:法安明),体重≤60kg为5000u,体重>60kg为7500u,每12h脐周皮下注射,连用14天。结果:在改善心绞痛症状和心电图方面明显优于对照组(P<0.01)。

  1.2  急性心肌梗死(AMI)  AMI是一种严重的急性冠脉综合征,其病理生理基础是在冠状动脉粥样硬化斑块破裂的基础上血栓形成,引起冠状动脉闭塞,使供血范围内的心肌坏死。治疗的关键是尽快开通闭塞的梗死相关血管,恢复心肌的血液供应,挽救濒死心肌。由于冠状动脉介入受条件限制不能广泛普及,早期溶栓成为尽早开通血管的唯一方法,配合溶栓治疗应用低分子肝素可提高血管开通的速率和开通的比率,防止再闭塞和再梗死,防止左室附壁血栓形成及心源性脑梗死,防止深静脉血栓形成及肺栓塞。

  1.3  经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)后  PTCA后再狭窄的发生率可达30%~40%,其原因是PTCA后粥样硬化斑块破裂,血小板和凝血系统被激活,并释放表皮生长因子、血栓素等活性物质,这些活性物质进一步激活各种细胞,使之分泌许多趋化因子,作用于血管壁平滑肌细胞,使其分裂增生,形成血管再狭窄[3]。低分子肝素不但可以抑制凝血酶生成,防止血栓形成阻塞血管,还直接作用于平滑肌细胞,抑制其增生,故有防止和降低术后再狭窄的作用。

  2  脑血管疾病

  2.1  急性进展性脑梗死  急性进展性脑梗死是发病后局灶性神经功能缺损症状在48h内进行性加重。主要发病机制是血栓继续发展或再形成,由于溶栓治疗严格时间窗和严格病例选择,使许多患者失去溶栓机会,此时抗栓治疗可限制梗死灶向缺血半暗带扩展和维持这个区域血液而减少梗死面积[4]。吴振东等[5]应用低分子肝素和降纤酶联合治疗进展性脑梗死30例,方法为低分子肝素0.4ml皮下注射,每日1次,连用7天,同时静脉滴注降纤酶,每日1次,共5次,首次10BU,以后5BU/d,每次将其加入100ml生理盐水静滴30min。对照组30例单用降纤酶(方法同上)。结果:治疗组总有效率96.7%,对照组83.3%,二者差异有显著性(P<0.05)。

  2.2  短暂性脑缺血发作(TIA)  TIA是脑梗死的主要危险因素,其主要病因是主动脉或颅脑动脉粥样硬化病变的基础上发生微血栓或血流动力学改变,导致末梢低灌注。低分子肝素的抗凝作用可改善末梢血液灌注,同时也抑制血栓延伸,减少脑梗死的发生。李正军等[6]应用低分子肝素治疗TIA 130例,方法为低分子肝素0.4ml(5000u)皮下注射,每12h 1次,治疗7~10天,随后口服华法令6mg/d,第2、3天各3mg,持续2周。对照组123例采用低分子右旋糖酐500ml加维脑路通0.4g静滴,每日1次,持续2周。两组均采用阿司匹林抗血小板和尼莫地平扩血管治疗。结果:治疗组有效率90.77%,对照组71.54%;治疗组发展为脑梗死8.46%,对照组25.2%,二者差异有显著性,故低分子肝素不失为治疗TIA的较佳方法。

  3  呼吸系统疾病

  3.1  急性肺栓塞  急性肺栓塞是近年来医学领域研究的热点,一旦发生肺栓塞,血流动力学不稳定的病人必须溶栓,无血流动力学不稳定但存在明显右心功能不全的病人也建议溶栓治疗,溶栓后必须抗凝治疗,其他有症状的肺栓塞病人只要抗凝就可以了。抗凝治疗可有效防止血栓的延伸及再栓塞的发生,并依靠机体自身的纤维蛋白溶解系统溶解已经形成的血栓,从而起治疗血栓的作用。薛玉文等[7]把普通肝素与低分子肝素对急性肺栓塞的抗凝治疗进行了比较,普通肝素组16例为首剂负荷量80u/kg,静脉注射,继之18u/(kg·h)持续静脉泵注入,疗程7~10天,用药期间常规监测活化部分凝血酶时间(APTT),使其稳定于正常值的1.5~2.5倍[具体方法参照中华医学会呼吸病学分会制定的《肺血栓栓塞症的诊断与治疗(草案)》]。低分子肝素组27例为那屈肝素钙0.01ml/kg,每12h皮下注射,疗程7~10天。两组用药24~48h后均加服华法令,联合使用4~5天,监测凝血酶原时间(PT),使PT延长至正常值的1.5~2.5倍或国际标准化比值至2.0~3.0。结果显示:两组在心电图、血气分析、螺旋CT肺动脉造影单项指标方面差异无显著性,表明两方案抗凝治疗肺栓塞疗效相当;不良反应发生率普通肝素组为25%,低分子肝素组未出现不良反应,故认为低分子肝素治疗急性肺栓塞更为实用、更安全。

  3.2  肺心病急性发作期  肺心病长期持续缺氧引起红细胞增多、血黏稠度增高,血液高黏滞、高聚集、高凝固是肺内广泛微小动脉血栓形成的基础,也是肺心病急性发作期病情加重的重要因素,微血栓形成促进肺动脉高压,加重心衰和呼衰。杜鹃[8]研究慢性阻塞性肺病(COPD)所致肺心病患者血小板活化、凝血激活功能时发现,肺心病急性加重期和好转期患者的血浆中均存在异常血小板活化、内皮受损及血液高凝状态。马国强等[9]应用低分子肝素钙治疗肺心病急性发作期33例取得了满意效果。

  3.3  肺性脑病  肺性脑病是慢性肺、胸疾病伴有呼吸衰竭,出现缺氧、二氧化碳潴留引起的精神神经症状的综合征。由于长期慢性缺氧导致继发性红细胞增多、血液黏稠度增高、血流阻力增加,一方面加重肺动脉高压、心衰,另一方面极易导致弥漫性血管内凝血(DIC)等并发症。低分子肝素抑制凝血因子的激活过程、降低血小板聚集,从而明显减少DIC发生率、降低死亡率。

  4  肾脏疾病

  4.1  肾病综合征(NS)  NS是由于肾小球滤过膜对血浆蛋白通透性增高,致使大量蛋白从尿中丢失,导致一系列病理生理改变的一种临床综合征。由于某些蛋白从尿中排出,肝脏代偿性合成蛋白及脂肪增加,引起机体凝血、抗凝及纤溶系统成分紊乱、血小板功能异常、血液黏稠度增加而出现高凝状态。类固醇激素的使用加重了高凝状态,故抗凝治疗日益受到重视。上海交通大学附属儿童医院报道使用低分子肝素(那屈肝素钙)治疗难治性肾病伴高凝状态患儿15例,与另15例使用潘生丁治疗的患儿做对照,剂量以抗因子Xa活性单位(AXaIU)计,60~100AXaIU/(kg·d),每天上午皮下注射,疗程2~4周,配合激素及免疫抑制剂。治疗组在尿蛋白定量、血清白蛋白及总胆固醇3项指标的恢复方面均优于对照组。

  4.2  糖尿病肾病  糖尿病肾病是糖尿病全身微血管病变合并症之一,其常有不同程度的高凝状态,加上高血糖、高血脂和血小板高黏附和聚集,会使血液黏滞性增加,血流缓慢,易引起微血栓形成,导致肾单位损伤,加速肾小球硬化。邵文祥[10]应用低分子肝素治疗糖尿病肾病20例,方法为低分子肝素(速碧林)每支0.4ml,10000u腹部皮下注射,每日1次,连用10天。结果:有效率为85%,尿蛋白排泄、血脂和血肌酐较治疗前有显著改善。

  除上述以外,低分子肝素还被应用于心房纤颤、血液透析、人工瓣膜置换术后、静脉炎、放射治疗后高凝状态、预防与手术有关的血栓形成及治疗深静脉血栓形成等诸多方面。

  【参考文献】

  1  Waters D, Lam J, Theroux P, et al. Newer concepts in the treatment of unstable angina pectoris. Am J Cardiol,1992,68(12):34-41.

  2  王艳英,王军荣.低分子肝素治疗不稳定心绞痛40例临床观察.中华新医学,2004,5(8):752-753.

  3  张七一,宋文宣,曲彦.心血管病合理用药.北京:人民卫生出版社,2004,702.

  4  Kag R, Wong KS, Yug L, et al. Lowmolecularweight heparin for the treatment of acute ischemic stroke.N Engl J Med,1995,333(9):1588.

  5  吴振东,陈汉波,吴振雄.低分子肝素和降纤酶联合治疗进展型脑梗塞的疗效及安全研究.中国实用内科杂志,2005,25(2):150-151.

  6  李正军,马维亚,蒲传强,等.肝素抗凝治疗短暂性脑缺血发作的临床研究.中华新医学,2004,5(10):882-883.

  7  薛玉文,王均玲,杜以明,等.肝素与低分子肝素对急性肺栓塞抗凝治疗作用的比较.新医学,2005,36(3):149-150.

  8  杜鹃.慢性肺心病患者血浆α-颗粒膜蛋白及D-二聚体的变化.贵州医药,2001,25:401-402.

  9  马国强,王同德,贾龙.低分子肝素钙治疗肺源性心脏病急性发作期33例疗效观察.临床荟萃,2002,17:400.

  10  邵文祥.低分子肝素治疗糖尿病肾病20例临床分析.临床荟萃,2001,16:509.

  (编辑:周  蕊)

  作者单位: 056105 河北邯郸,邯郸矿业集团总医院内科


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