阿立哌唑与氯氮平的临床对照研究
摘要：方法 选择2004年10月~2005年5月住我院，符合CCMD-3精神分裂症诊断标准的住院患者，BPRS≥36、PANSS总分≥60、TESS≤1且家属同意的精神分裂症患者共62例，随机分组。研究组用阿立哌唑5~15mg/d。对照组用氯氮平25mg/d,1周内加至治疗剂量200~400mg/d。治疗6周。...
【摘要】 目的 观察阿立哌唑的临床疗效和副作用。方法 选择2004年10月~2005年5月住我院，符合CCMD-3精神分裂症诊断标准的住院
，BPRS≥36、PANSS总分≥60、TESS≤1且家属同意的精神分裂症患者共62例，随机分组。研究组用阿立哌唑5~15mg/d；对照组用氯氮平25mg/d,1周内加至治疗剂量200~400mg/d。治疗6周。结果 BPRS评定的结果两组疗效相当，PANSS量表评分两组疗效相当，阿立哌唑的副作用明显少于氯氮平。经过χ2检验差异有显著性。结论 阿立哌唑对精神分裂症阳性症状、阴性症状和抑郁、焦虑等症状疗效肯定。该药安全性高，不良反应少而轻微，可用于一线抗精神病药物治疗。
【关键词】 阿立哌唑；氯氮平；临床疗效；副作用
Comparative study on effects of aripiprazole and clozapine
ZOU Kai-qing,JIANG Qi-lin,WANG Dong.
Ya’an Mental Hospital,Sichuan 625000,China
【Abstract】 Objective To observe the efficacy and adverse reaction of aripiprazole.Methods 62 cases diagnosed as schizophrenia that accord with CCMP-3,BPRS≥36,PANSS≥60,TESS≤1,were divided into two groups.The treating group were administered aripiprazole 5~15mg a day,control group clozapine 25mg a day,up to 200~400mg a day in a week.The duration was 6 weeks.Results The effects of the two drugs were similar,but adverse reaction less occurred in aripiprazole group markedly.Conclusion The effects of aripiprazole on possitive and negative syptoms,depression and anxiety are delinite.It is high in security,less in adverse reaction,should be popularized.
【Key words】 aripiprazole;clozapine;clinical efficacy;adverse reaction
精神分裂症的发病率约占人群的1%，我国估计有800万患者，且每年以1%的速度增长，该病不但危害患者本身，也严重地影响了家庭和社会。
该病治疗以抗精神病药物为主。传统抗精神病药物对精神分裂症阳性症状的疗效肯定，但其明显的锥体外系反应及对肝肾等内脏的损害，直接影响了治疗的安全性，并使患者的耐受性大打折扣。新型非典型抗精神病药物在保留其作用机制的基础上增加或减少了某些作用，使疗效
全面、安全性更高，目前已成为抗精神病领域的一线药物。最新由Bristol-Myers施贵宝及日本Otsuka公司研发的第三代非典型抗精神病药物阿立哌唑被称为“多巴胺系统稳定剂”，于2002年11月15日通过了美国FDA审查，获准用于精神分裂症的治疗，现已在多
国家上市。我们国家从去年开始应用于临床，我们医院从去年开始应用成都大西南制药股份有限公司研制的阿立哌唑（博思清）。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2004年10月~2005年5月住我院，符合CCMD-3精神分裂症诊断标准的住院患者，以及简明精神病评定量表总分（BPRS）≥36、阳性与阴性症状量表（PANSS）总分≥60、药物副反应量表（TESS）≤1且家属同意的精神分裂症患者共62例，随机
研究组和对照组。研究组31例，男20例，女11例，平均年龄(45.99±6.89)岁；病程（16.99±8.64）年；BPRS评分78.54±6.23；对照组31例，男18例，女13例，平均年龄(45.81±9.2)岁；病程（15.98±3.5）年；BPRS评分77.69±7.02。两组在以上各项指标差异均无显著性。两组病人均无内外科疾病。
1.2 方法 研究组服用阿立哌唑5mg/d开始在1周内加到治疗剂量15mg/d；对照组常规用氯氮平治疗，从每月25mg/d开始1周内加至治疗剂量200~400mg/d。由量表评定专职医生（不知分组情况）在治疗前、治疗6周后评定BPRS、PANSS及TESS。治疗前、后的测验数据进行t检验和χ2检验。
2 结果
2.1 两组病人治疗前后BPRS评定的结果比较情况 见表1。表1显示：两组治疗前比较差异无显著性，治疗后比较差异也无显著性，两组治疗前后自身比较差异均有显著性。都有显著性的治疗效果。
2.2 两组病人治疗前后PANSS量表评分的结果比较情况 见表2。表2显示：两组治疗前比较差异无显著性，治疗后比较差异也无显著性，两组治疗自身前后比较差异均有显著性。都有显著性的治疗效果。
2.3 两组病人治疗前后副反应量表(TESS)评定结果比较 见表3。表3显示：两组治疗前比较差异无显著性，治疗后比较差异有显著性，阿立哌唑的副作用明显少于氯氮平。经χ2检验差异有显著性。
表1 两组病人治疗前后BPRS评定的结果比较 （略）
表2 治疗前后PANSS量表评分的结果比较 （略）
表3 治疗前后副反应量表评定结果比较 （略）
3 讨论
阿立哌唑片（Aripiprazole）商品名是博思清，化学名是7-［4-［4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基］丁氧基］-3，4-二氢喹诺酮［1］。其有效成分为阿立哌唑及其活性代谢物去氢阿立哌唑。主药的分子式是C23H27Cl2N3O2，分子量是448.38。
3.1 阿立哌唑的药理作用 阿立哌唑片是多巴胺和5-羟色胺系统的稳定剂，是突触后多巴胺受体的阻滞剂，同时又是突触前自主受体的激动剂，与D2和D3受体的亲和力较强，Ki值分别是0.34和0.8。本品是D2受体的部分激动剂，在活体多巴胺功能亢进模型中显示出较强的阻滞作用，而在多巴胺功能低下的模型中则表现出较强的激动作用；本品能够抑制多巴胺激动剂引起的垂体前叶催乳素的升高［1］，
种抑制作用可被氟哌啶醇完全阻滞，因此，本品特点不是阻断而是稳定多巴胺系统的作用。
同时本品又是5-HT1A受体的部分激动剂和5-HT2A受体的阻滞剂，对5-HT1A和5-HT2A，都表现出较高的亲和性（Ki值分别为1.7和3.4），从而发挥抗精神分裂症的焦虑、抑郁、认知缺损和阴性症状的作用。另外本品对5-HT2c和5-HT7受体、肾上腺素α1受体和组胺H1受体等也表现出中等的亲和性（Ki值分别为44，15，39，57和61），但与胆碱能受体无明显亲和性（IC50>1000）。正电子断层扫描（PET）研究发现［2］，本品能够通过血脑屏障，而且与D2受体的结合随剂量的增加而增加。
3.2 体内过程 阿立哌唑血浆蛋白结合率＞99%，能透过血脑屏障进入脑内。对健康受试者的研究表明，本品口服吸收良好，绝对生物利用度为87%，空腹单次口服5~20mg/d后，Tmax为3~5h，口服本品5mg和20mg的血浆药物浓度分别为77ng/ml和302ng/ml，连续服用14天后可达稳态，稳态时Cmax为452ng/ml。
阿立哌唑通过两个P450异构酶CYP2D6和CYP3A4在肝脏代谢，代谢主要通过脱氢、羟化、N-脱烷基化3种生物转化途径完成，母体药及其活性代谢产物去氢阿立哌唑的血浆半衰期分别为75h和94h。高脂肪饮食不影响本品和去氢阿立哌唑的血浆峰浓度和药-时间曲线下面积，但能使母体药和去氢阿立哌唑的达峰时间分别延长3h和12h。阿立哌唑主要通过粪便和尿液排泄，代谢产物55%经粪便排泄，25%通过尿液排泄；母体药物18%经粪便排泄，1%经尿液排泄。本品药代动力学不为患者的年龄、性别、人种、吸烟状态、肝肾功能等改变而改变，故对老年人、肝肾功能不全者无需改变剂量［2］。
3.3 临床应用 本研究证明：（1）对精神分裂症的急性期的治疗是有效的，治疗效果与氯氮平相当，对阳性症状和阴性症状都有效。与其他研究的结果相似［1］。能显著改善患者的症状严重性评分，包括简易精神病症状量表（BPRS）和阳性与阴性症状量表（PANSS），疗效持续到治疗结束。（2）针对慢性精神分裂症患者认知功能的改善，本研究对精神分裂症的阴性症状有治疗效果的结果支持Kern等［2］的
开放性研究中发现，阿立哌唑对语言学习和工作记忆方面的改善优于氯氮平，提示阿立哌唑有助于减轻精神分裂症伴随的认知功能缺陷而有益于维持期的治疗。
研究提示，阿立哌唑对精神分裂症的急性和慢性期均有肯定疗效；对精神分裂症的阳性、阴性、情感、认知有较好疗效；用于精神分裂症维持治疗能减少复发；能从其他的抗精神病药的治疗中较快转换到阿立哌唑的治疗，并从中获益。
3.4 阿立哌唑的副作用 阿立哌唑不良反应少而轻微，主要包括以下几方面。
3.4.1 体重改变 体重增加是非典型抗精神病药物或多或少都存在的一个问题。在一个持续26周的阿立哌唑与氯氮平对照治疗的开放性研究中［3］，于26周治疗末，阿立哌唑组平均体重较基线降低1.37kg，而氯氮平组平均体重增加4.23kg（P＜0.001）。在另一个长期研究中［3］，有学者比较了氟哌啶醇、氯氮平和阿立哌唑的体重增加的发生率。结果按照＞5%的基础体重计算，阿立哌唑发生率20%，虽高于氟哌啶醇发生率13%，但低于氯氮平33%。以上提示，阿立哌唑对平均体重影响甚微。本研究未发现体重增加的现象，这可能是观察时间太短的缘故。
3.4.2 代谢异常 本研究的时间短未能观察到代谢异常综合征。代谢异常综合征指肥胖、高甘油三酯、低HDL、高血压、高血糖5个高危因素至少存在3个以上，这些因素的存在能使患者增加如糖尿病、心脏病等疾病的风险。在两项包括1000人的持续12个月的研究中显示，阿立哌唑引起的代谢障碍发生率与安慰剂相似，对血糖的影响较小，可小量降低LDL，轻微升高HDL。对甘油三酯的降低，阿立哌唑为12mg/dl，而安慰剂为4mg/dl［3］。
3.4.3 锥体外系反应（EPS） 短期双盲对照研究显示，阿立哌唑与安慰剂所致EPS发生率相似，明显低于氟哌啶醇。长期研究发现，阿立哌唑所致静坐不能轻微增多，界于氯氮平和氟哌啶醇之间［5］。迟发性运动障碍（TD）至今尚未发现，但过量时可能存在潜在的危险。本研究中出现了静坐不能，病人坐立不安的现象。
3.4.4 其他 头痛（32%）、激越（30%）、焦虑（25%）、失眠（24%）、恶心（14%）、呕吐（12%）、便秘（10%）、直立性低血压（1.9%）、心动过速（1.9%）、QTC延长（0.24%），另有与剂量相关的嗜睡。上述不良反应多发生在治疗的初期（第1~2周），随治疗的延续可逐渐减轻［3］。
4 结论
阿立哌唑是多巴胺和5-羟色胺系统稳定剂，它对精神分裂症阳性症状、阴性症状和抑郁、焦虑等症状疗效肯定。该药安全性高，不良反应少而轻微，可用于一线抗精神病药物治疗，同时由于其独特的药理学特征，对今后抗精神病药物治疗的深入以及精神科领域的发展必然带来一些新的探索。
【参考文献】
1 Nakai S. Diminished catalepsy and dopamine metabolism distinguish aripiprazole from haloperidol or risperidone. Eur J Pharmacol,2003,472(1-2):89-97.
2 Yokoi F. Dopamine D2 and D3receptor occupancy in normal humans treated with the antipsychotic drug aripiprazole (OPC 14597): a study using positron emission tomography and［11C］ raclopride.Neuropshchopharmacology,2002，27 (2):248-259.
3 李娜,许秀峰,王继才.阿立哌唑的药理学和疗效.好医生继续医学教育中心.http://www.cmechina.com/cme/html/cme_k3000005/0906/.
（编辑：商 洁）
作者单位： 625000 四川雅安，雅安市精神病医院
发布日期：2006-8-28
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