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血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和他汀类药物联合应用的前景

来源:中华现代内科学杂志 作者:苏伟李家镠王学东 2005-10-6
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摘要: 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker,ARB)通过阻断血管紧张素Ⅱ与受体结合,调节血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)的大多数心血管效应。这些心血管效应包括:血管收缩、醛固酮合成、氧化应激反应、肾脏对钠的重吸收、交感神经兴奋、血管加压素释放、心肌和血管细胞肥大与增殖等[1,2]。因此,A......


  愈来愈多的证据表明,冠心病(coronary heart disease,CHD)已经成为严重威胁人类健康的“头号杀手”。作为CHD发生、发展的两种最重要的危险因素,高血压和高胆固醇血症不仅是冠状动脉粥样硬化的核心病理环节,而且二者还具有很强的协同作用。二者均可通过内皮功能障碍促进动脉粥样硬化形成。

  血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker,ARB)通过阻断血管紧张素Ⅱ与受体结合,调节血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)的大多数心血管效应。这些心血管效应包括:血管收缩、醛固酮合成、氧化应激反应、肾脏对钠的重吸收、交感神经兴奋、血管加压素释放、心肌和血管细胞肥大与增殖等[1,2]。因此,ARB对高血压病所致终末靶器官损害的保护作用,可能不完全依赖于血压水平下降的功效。此外还有研究证实,ARB类药物可以抑制新发糖尿病的发生。机制除了ARB可以减少糖异生,降低儿茶酚胺浓度,增加肌肉微血管灌注外,还与ARB能够直接激活细胞内过氧化物酶体增生物激活受体-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPAR-γ)有关,后者已被证实可直接提高胰岛素的敏感性[3]。

  研究已经证实,他汀类药物(3-羟甲基 3-戊二酸辅酶A还原酶抑制剂)应用于具CHD危险因素患者,可以明显降低心血管事件发生率和死亡率[4]。这一有益作用除与低密度脂蛋白胆固醇水平下降有关外,还与他汀类药物能够稳定血小板,调节一氧化氮(nitric oxide,NO)代谢,抑制氧化应激和炎症,保护内皮细胞功能等有关[5]。与ARB相似,他汀类药物对动脉粥样硬化的预防作用,亦可能不完全是通过直接降低血清胆固醇水平来实现的。

  本文综述近年来有关ARB和他汀类药物联合使用的一些问题。二者联合使用作为主要治疗方案有可能为心血管系统提供更好的保护。

  1  ARB类药物的优点

  一些组织中,AngⅡ的合成还存在血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)以外的其他途径(糜酶途径),与ACE抑制剂相比,ARB阻断了AngⅡ与其受体结合(主要为血管紧张素Ⅱ受体1型,angiotensinⅡ receptors type 1,AT1),因而可以更完全、彻底地阻断肾素-血管紧张素系统。在抗高血压治疗效果方面,ARB与其他抗高血压药物,如利尿剂、钙拮抗剂、β受体阻滞剂和ACE抑制剂相当,但副作用更小,耐受性更强。研究表明,氯沙坦应用于单纯收缩期高血压和左心室肥大患者,可以显著降低心血管事件发生率和死亡率[6]。与阿替洛尔相比不仅有更好的药理学效果和耐受性,而且新发糖尿病的个体数量下降。此外,ARB与传统的抗高血压治疗方案联合,还能减少心力衰竭患者的联合终点事件,延缓肾脏疾病进程,并显示出与安慰剂相似的良好耐受性和长期依从性[7]。所有以上结果均提示:ARB对心血管系统的保护作用是多方面的,有些作用是独立于全身血压水平降低以外的。

  2  他汀类药物的优点

  他汀类药物通过竞争性抑制3-羟甲基 3-戊二酸辅酶A还原酶,减少胆固醇的合成。此外,他汀类药物还具有保护血管内皮功能、稳定动脉粥样硬化斑块、减轻炎症和抑制血栓形成等血清胆固醇水平降低以外的多种作用。他汀类药物作用的这种多效性具有重要的临床意义。MIRACL(the myocardial ischemia reduction with aggressive cholesterol lowering trial)试验中,他汀类药物可使死亡、非致命性心肌梗死、心跳骤停和再发症状性心肌缺血事件显著减少[8]。HPS试验的结果与之相似,应用他汀类药物治疗可使CHD发病率下降18%[9]。晚近正在进行的一些试验,如TNT(the treating to new targets)、IDEAL(incremental decrease in endpoints through aggressive lipid lowering trial)、ASCOT(anglo-scandinavian cardiac outcome trial)等,试图验证强化降脂治疗至低密度脂蛋白胆固醇<2.6mmol/L,是否可对CHD危险性的降低提供额外的益处。

  3  ARB和他汀类药物联合治疗有益的证据

  Horiuchi等学者所做的一项动物实验,旨在验证他汀类药物是否会增强ARB改善血管损伤大鼠血管重构的效应[10]。结果表明,低剂量缬沙坦和低剂量氟伐他汀协同作用可以减轻新生内膜形成。但单独使用该剂量无效,亦对血压和胆固醇水平无任何影响。临床研究表明,男性高胆固醇血症患者AT1受体的表达会增加。如一项研究将20例高胆固醇血症与19例正常胆固醇水平患者进行了比较。结果发现注入AngⅡ后,患者的血压升高了2倍,AT1受体表达增加[11]。这些作用可被他汀类药物所阻断。此外Hussein等学者的研究还证实,缬沙坦和氟伐他汀在对抗低密度脂蛋白胆固醇氧化方面具有协同效应[12]。在离体血管平滑肌细胞和动物模型,他汀类药物可以直接下调AT1受体的表达。这些研究均提示ARB和他汀类药物之间具有有益的协同作用。

  目前,尚没有关于ARB和他汀类药物联合用以预防动脉粥样硬化事件的大规模临床试验。Nazzaro与其同事研究了处于静息和应激状态下的30例伴高胆固醇血症的高血压患者,旨在分析他汀类药物和ACE抑制剂对血管反应性和血管舒张能力的影响[13]。结果发现,辛伐他汀降低了总胆固醇和低密度蛋白胆固醇水平;依那普利亦在一定程度上降低了总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平。但当两种药物联合使用时,静息和应激两种情形下胆固醇的下降均更为明显。提示他汀类药物与抗高血压药物联合使用对高胆固醇血症患者血管结构损伤、血压和血管阻力的影响具有显著的叠加作用。ACE抑制剂可改善高胆固醇血症高血压患者的血管反应性和结构损害。有关ARB和他汀联合应用对血管发挥有益保护作用的更多证据,还需组织进一步的相关大规模临床试验来提供。

  4  ARB和他汀类药物联合治疗的可能受益人群

  4.1  代谢综合征  代谢综合征包括高血压、血清胆固醇和甘油三酯水平升高、高胰岛素血症和向心性肥胖。这些组成成分与胰岛素抵抗、碳水化合物代谢和纤维蛋白溶解紊乱、内皮功能失调和亚临床炎症标志物升高有关。代谢综合征是CHD和糖尿病的强有力决定因素。其最终结果是动脉粥样硬化导致的CHD、心肌梗死、中风、外周动脉疾病和内皮功能失调。NCEP ATPⅢ指出,对代谢综合征的每一个组成要素都应该进行合理的药物治疗,包括降低血清胆固醇水平和降低血压[14]。从这一意义来讲,将ARB和他汀类药物联合应用于代谢综合征患者,前景极为广阔。

  4.2  糖尿病  2型糖尿病不仅增加了高血压的危险性,更与血脂障碍密切相关。糖尿病、高血压和高血脂三者联合,构成了动脉粥样硬化的最主要预测因素。研究表明,胰岛素可诱导AT1受体过度表达[15]。此外有些临床试验已经证实,应用ARB治疗可显著减少伴高血压的糖尿病患者的心血管终点事件,保护糖尿病肾病患者的肾脏功能[6,7]。美国糖尿病协会推荐使用他汀类药物治疗2型糖尿病患者的血脂代谢障碍,并同时使用抗高血压药物将血压控制在130/80mmHg以内。因此,一种ARB和一种他汀类药物两种药物联合,用于治疗2型糖尿病患者的高血压和高胆固醇血症,极为恰当。

  4.3  中风  在美国,中风占所有死亡原因的第3位。中风是成人神经系统功能丧失的主要原因。高血压是中风的主要危险因素。在有关抗高血压治疗的荟萃分析表明,血压每降低5~6mmHg,中风事件可减少42%[16]。当前存在ACE抑制剂,特别是ARB可显著降低中风危险的令人信服的证据。SCOPE(the study on cognition and prognosis in the Elderly)试验主要纳入70~80岁的老年轻度高血压患者,研究结果表明,坎地沙坦可使中风事件减少28%,新发糖尿病患者数量减少[17]。虽然目前尚未发现中风与血清胆固醇水平升高之间具有强相关性,但针对CHD患者应用他汀类药物治疗的临床试验,显示出他汀类药物具有明显的中风预防效果。Law等学者对有关他汀类药物的临床试验进行了系统复习和荟萃分析,证实他汀类药物可使低密度脂蛋白胆固醇水平平均下降1.8mmol/L,缺血性心脏病风险减少60%,中风风险减少67%[18]。由此看来,ARB和他汀类药物联合使用,可能对中风和中风后遗症患者具有巨大的潜在预防和治疗价值。

  4.4  心力衰竭  近年来的一些研究证实了ARB在心力衰竭患者应用中的有益价值。同样,4S(the scandinavian simvastatin survial study)研究亚组分析表明,他汀类药物对心力衰竭患者有益[19]。目前,正在进行一些临床试验以验证他汀类药物对心力衰竭的影响。晚近有研究证实,他汀类药物对于心肌具有直接效应[20,21]。因此,对于有心力衰竭危险的患者,ARB和他汀类药物联合使用,亦可能是一种较为理想的选择。

  5  结论

  积极控制与高血压、高胆固醇相关的多重危险因素,抑制过度氧化应激,是保持血管内皮细胞功能正常,降低心血管疾病发病率和死亡率的重要方面。他汀类药物通过降低血清胆固醇发挥抗动脉粥样硬化效果,兼具内皮细胞保护功能。ARB通过阻断AngⅡ与其受体结合有效控制血压,并通过降压以及降压以外的效应降低CHD风险。因此,如果将ARB和他汀类药物混合成一种复方制剂,发挥二者之间的潜在协同作用,不仅可能对预防心血管终点事件有效,而且可能会大大提高需长期服用多种药物的患者对治疗的依从性。

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 作者单位: 102600 北京,北京仁和医院心血管内科(△通讯作用)

  (编辑:江  枫)


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