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肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂引起的高钾血症的处理

来源:中华现代内科学杂志 作者:徐敏 杨山拔 2005-10-6
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摘要: 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)是常用的抗高血压药,并可减少高危患者的心血管事件发生。其治疗的副作用是发生高钾血症,在住院患者中有10%~38%,门诊患者中,用药1年之内约有10%发生高钾血症。最易发生高钾血症危险的是糖尿病患者和肾功能受损的患者,这些患者肾脏钾离子排出可能存在缺......


  血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)是常用的抗高血压药,并可减少高危患者的心血管事件发生。其治疗的副作用是发生高钾血症,在住院患者中有10%~38%,门诊患者中,用药1年之内约有10%发生高钾血症。最易发生高钾血症危险的是糖尿病患者和肾功能受损的患者,这些患者肾脏钾离子排出可能存在缺陷[1]。

  对于没有危险因素的患者, ACEI和ARB治疗一般不会引起高钾血症,一些使用这些药而高钾血症发生率低的研究认为:入选的是低危患者,随访频繁,监测较严密所致。例如:充血性心衰患者血肌酐浓度平均在1.2~1.4mg/dl(106~124μmol/L),因为33%~50%充血性心衰患者有肾功能不全,在接受这些药物治疗时,高钾血症危险大大增加。医生愿意为这种高危患者开这些药的原因是因为存在高钾血症危险者,同样也是这些药物的最大心血管获益者,这就提出一个治疗上左右为难的问题。

  由于ACEI和ARB大剂量使用和联合使用,以获取更多的心血管保护作用,高钾血症可能成为常见的临床事件。如果在上述任何一种药物基础上再增加一种醛固酮受体阻滞剂以改进充血性心衰治疗效果,这种危险会进一步增加。初步证实这一联合对于减缓肾脏病进展有益。这种治疗策略能多大程度地改善心血管病治疗效果,对于医生和临床药师来说相当重要,既要识别高危患者,又要采取一些措施减少高钾血症的发生。尽管需要密切监护,但这些措施将使大多数患者享受这些药物带来的心血管益处,无需担心发生高钾血症。

  1  肾脏对钾的正常处理

  钾由肾小球自由滤出,大多数滤出的钾在近曲小管和亨利袢重吸收,仅10%的滤出物到达远端肾单位。钾的分泌在集合管,钾在这个部位的分泌受生理需要调节和变化,钾排泄的2个最重要生理因素是血浆醛固酮水平和到达远曲小管的钠离子多少。

  醛固酮分泌受肾素-血管紧张素系统影响,亦受血钾浓度影响。肾素由位于入球动脉处的球旁细胞分泌。当肾脏灌注压降低,例如低血容量状态或相应状况,如充血性心衰或肝硬化。肾素分泌增加并作用于血管紧张素原,形成血管紧张素Ⅰ,在血管紧张素转换酶作用下转变为血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ刺激肾上腺球状带分泌醛固酮。血浆钾也有直接刺激醛固酮分泌作用。血管紧张素Ⅱ和钾离子对醛固酮释放的刺激作用似乎是协同的,因为一种因素存在另一种因素的反应亦增加。血管紧张素Ⅱ和钾之间的相互作用涉及肾上腺内的肾素-血管紧张素系统的活性。

  2  高钾血症的发生

  ACEI和ARB通过在肾上腺部位干扰血管紧张素Ⅱ刺激醛固酮分泌的作用,从而减少尿钾排出。ACEI阻断血管紧张素Ⅱ生成,而ARB则是阻止血管紧张素Ⅱ与它的肾上腺受体相结合。除了它们对循环血管紧张素Ⅱ的作用外,这些药还可干扰肾上腺球状带局部产生的血管紧张素Ⅱ[2]。

  在患有以下3种影响钾排出疾病的患者,用 ACEI或ARB治疗时可发生高钾血症:(1)到达远曲小管的钠减少;(2)醛固酮分泌缺陷;(3)肾皮质集合管功能异常,这些异常可由于其他药物的作用引起,某些基础病或二者皆有。

  2.1  到达远曲小管的钠减少  正常情况下血浆醛固酮浓度与到达远曲小管的钠之间呈负相关。

  在肾灌注减少时,血浆醛固酮浓度增加,同时钠和水在近曲小管重吸收增加,导致远曲小管钠减少及输送到远曲小管的滤过液减少,在这种情况下肾脏钾的排泄还是相对恒定的。

  轻到中度肾灌注减少,不至于引起远曲小管钠下降到影响钾分泌导致临床意义的高钾血症。只要心功能和肾脏灌注受损不严重,在大多数未治疗的充血性心衰患者血钾浓度正常或正常高值。当这些患者用 ACEI或ARB治疗时,血浆醛固酮浓度下降,但血钾浓度不增加,这是因为到达远曲小管的钠增加抵消了醛固酮降低的保钾作用。输送到远曲小管的钠增加是由于这些药物的减轻后负荷作用,这些药可改善心排出量和肾灌注。血管紧张素Ⅱ浓度降低在减少近曲小管钠重吸收方面起重要作用。此外大多数患者用袢利尿剂治疗,这就进一步增加了集合管的钠输送。

  当肾灌注进一步减少时,如在难治性充血性心衰,近曲小管重吸收明显加强以至于非常少的钠漏出而进入远曲小管,尽管醛固酮浓度增加,但由于可利用钠的缺乏,开始影响肾钾分泌。待到能减轻后负荷的 ACEI或ARB亦难以改善心排出和肾灌注时,高钾血症的危险便增加了[3]。在这种情况,由于肾小球内压力的下降,以至不能再通过增加肾小球灌注来补偿,这就可引起血肌酐浓度升高。有这种情况的患者,通常尿钠浓度低于10mmol/L,尿钾浓度相对较高,常超过40mmol/L。虽然尿钾浓度高,由于尿量少总尿钾排出却不多。

  2.2  醛固酮活性降低  在大多数患者,血浆醛固酮活性降低发生在使用 ACEI和ARB以后,尚不足以影响钾的排泄。如果在给予这些药前血浆醛固酮浓度已经降低,常常可以看到高钾血症,这是血浆醛固酮降低的结果。醛固酮浓度的减少可由于肾素-血管紧张素-醛固酮(RAA)系统任一点紊乱引起。这种紊乱可由疾病或药物作用引起。几种情况在其起点上影响该系统,并导致肾素释放减少,醛固酮降低是其后果,通常称为低肾素、低醛固酮综合征。正常的老化过程伴有肾素释放减少,中年以上患者高钾血症危险轻度增加。糖尿病肾病是最常见的低肾素、低醛固酮血症原因,占总病例的43%~63%。作为糖尿病胰岛素缺乏的结果,高钾血症的危险进一步增加,这种缺乏进一步限制机体将钾向细胞内转移[4]。

  几种药可以干扰肾素释放。非甾体抗炎药(NSAID)已有报道引起高钾血症,占住院患者的46%。这些药物干扰前列腺素对肾素释放的刺激作用而减少肾素释放,当这些药与RA系统抑制剂同时使用时醛固酮浓度进一步下降,因为前列腺素在血管紧张素Ⅱ刺激醛固酮分泌时起一种媒介作用。选择性COX-2抑制剂在使用时与传统的NSAIDS一样要警惕[5]。

  在接受器官移植并接受免疫抑制剂环孢素或他克莫司(tacrolimus)治疗的患者,高钾血症发生率有44%~73%,这些药抑制肾素释放直接干扰集合管的钾分泌。用ACEI和ARB以减慢移植肾病的发展可增加高钾血症的危险[6]。
 
  β 肾上腺素能阻断剂促进高钾血症的发生可能有2种机制。这些药阻断交感神经对肾素释放的刺激作用。此外它们可能通过减少Na+-K+-ATP酶活性干扰细胞摄取钾[7]。

  肝素可以通过阻断肾上腺的醛固酮合成而引起高钾血症。这一并发症的发生不考虑药物剂量,可在静脉注射或皮下给药后发生。咪唑类抗真菌药物,如酮康唑干扰肾上腺类固醇的生物合成,故可产生患者的醛固酮缺乏[8]。

  2.3  皮质集合管的功能异常  在干扰皮质集合管功能的药物或疾病存在时,如果再用ACEIS 和ARBS,则高钾血症的危险增加。急、慢性肾小管间质肾病特点是早期发生肾钾分泌受损,尽管肾功能可能只是轻度受抑,这些紊乱引起肾小管早期损伤,这种损伤导致周围器官对醛固酮的作用产生抵抗。这样即使血浆醛固酮稍微的降低都可能减少肾钾的排泄。许多影响肾小管功能的疾病,也影响肾素释放,结果低肾素低醛固酮血症常常与肾小管功能受损同时存在。有这些共存情况的患者包括糖尿病肾病、肾移植、SLE、淀粉样变、镰状细胞病或尿道梗阻[9]。

  保钾利尿剂损伤皮质集合管分泌钾的能力,在一项老年用 ACEI治疗患者的分析,因高钾血症入院的患者,在入院前1周同时又接受保钾利尿剂治疗者27倍于单服用ACEI而未住院的患者。阿米诺利和氨苯蝶啶(triamterene)阻滞了集合管上皮的钠通道。钠重吸收阻滞剂通过该通道消除管腔内的负电荷,这样可以去除了钾分泌的主要动力。相似的作用在用甲氧苄啶(trimethoprim)和喷他脒(pentamidine)时也可看到,螺内酯和eplerenone是保钾利尿剂,它们阻断醛固酮与其受体的相互作用[10]。

  3  减少高钾血症的危险性

  假设有1例 58岁妇女,患有2型糖尿病、充血性心衰和糖尿病肾病。血浆肌酐浓度1.8mg/dl(159μmol/L),估计肾小球滤过率是31ml/min。该患者可能有低肾素低醛固酮血症和集合管功能异常。视心衰的严重性,也会有远曲小管钠的减少,该患者显然有发生高钾血症的危险。同时,干扰RA系统的药物可给患者心血管带来明显益处。ACEI或ARB对减缓肾脏病的进展,治疗心衰,减少未来心血管事件的危险及减低死亡危险均有利。假设心衰存在,可加用醛固酮受体阻断剂以进一步减少死亡的机会[11]。

  对该患者,首先应通过精确测定肾功能的水平决定高钾血症的危险。一般,这种危险将随着肾功能的下降而增加,然而,低于30ml/min的肾小球滤过率应该考虑发生高钾血症的可能确实会增加。患有糖尿病肾小球滤过率轻到中度减少(30~90ml/min),由于常有低肾素、低醛固酮,应考虑有高度危险。在慢性肾脏病患者,肾功能水平不应是决定是否使用或继续使用这些药的唯一标准。当患者肾小球滤过率严重减少(低于30ml/min)时使用这些药需严密监护。仅仅以肾功能为基础限制这些药物将不必要地剥夺许多患者使用这些药物所获得的心血管好处,特别是可以采取许多措施以减少高钾血症的发生。应该回顾患者的用药情况,随时停用影响肾脏排钾的药物。特别要询问患者使用NSAIDS和中草药,因为中草药是饮食钾的隐性来源。

  患者应进低钾饮食,特别忠告不要使用含钾的食盐代用品。富含钾的食物包括橙汁、甜瓜和香蕉。利尿剂在减轻高钾血症特别有效。利尿剂通过增加集合管钠的输送而增加钾的排泄。在肾小球滤过率≥30ml/min时,可以使用噻嗪类利尿剂,但是患者肾功能不全比较严重时袢利尿剂需要用。

  在治疗充血性心衰时,如果保钾利尿剂与 ACEI或与ARB合用,需密切监测血钾。在一项随机安体舒通评价研究中严重高钾血症的发生率为2%。该研究中平均肌酐是1.2mg/dl(106μmol/L),安体舒通剂量不超过25mg/d。实际上其后报告的高钾血症的发生率还要高些。报告包括更严重的肾功能异常的患者(肌酐1.8~2.0mg/dl,159~176μmol/L),这些人给了较高剂量的醛固酮受体阻滞剂。

  在慢性肾脏病和代谢性酸中毒,给患者小苏打是有效防止血浆钾浓度增加的方法。该药增加到达远曲小管的钠,从而增加肾的排钾作用,随着酸中毒的纠正钾向细胞内转移。患者尽快接受有效的利尿剂治疗,将确实能减少因给予碳酸氢钠而导致容量负荷过重的可能。

  如果用ACEI或ARB治疗,最好从小剂量开始。在用药1周后检查血钾浓度。如果钾浓度正常,药物剂量可以上调。药物剂量每次增加后1周,血钾浓度都要再测定1次。因为血钾浓度增加达5.5mmol/L时,药物剂量可以降低,患者血钾浓度将下降,肾素-血管紧张素阻断剂的治疗即使是低剂量仍可以继续。在有高血钾危险的患者,ARB使用应与ACEI一样谨慎,用ACEI、ARB和醛固酮受体阻断剂做联合治疗的患者,停用一种药物对降低血钾浓度也有效果。如果上述预防措施采取后,血钾浓度≥5.6mmol/L,那么这些药物应避免使用。特别是心脏传导系统疾患的患者要特别注意,因为即使轻度高钾血症都可以造成传导阻滞。聚磺苯乙烯钠(kayexalate)常被用来治疗急性高钾血症,然而长期使用耐受性差,由于这种树脂是与高张山梨醇混悬液一起口服以造成渗透性腹泻。此外,有报道长期使用造成胃肠道黏膜损伤。

  参考文献

  1  Rimmer JM,Horn JF,Gennari FJ.Hyperkalemia as a complication of drug therapy.Arch Intern Med,1987,147:867-869.

  2  周向东.血管紧张素转换酶抑制剂所致的高钾血证.国外医学·内科学分册,1998,25:470-471.

  3  Palmer BF.Renal dysfunction complicating the treatment of hypertension.N Engl J Med,2002,347:1256-1261.

  4  De Fronzo RA.Hyperkalemia and hyporeninemic hypoaldosteronism.Kidney Int,1980,17:118-134.

  5  Palmer BF.Renal complications associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory agents.J Investing Med,1995,43:516-533.

  6  郑法雷,杨志鹏,杨军,等.环孢素A治疗中伴发高钾血症性肾小管酸中毒14例临床分析.中国实用内科杂志,1997,17:335-336.

  7  Castellino P,Simonson DC,De Fronzo RA.Adrenergic modulation of potassium metabolism during exercise in normal and diabetic humans.Am J Physiol,1987,252:E68-E76.

  8  Oster JR,Singer I,Fishman LM.Heparin-induced aldosterone suppression and hyperkalemia.Am J Med,1995,98:575-586.

  9  谭华.慢性血透患者肾素-血管紧张素系统阻断与高钾血症的危险关系.医学信息,2002,2:110-114.

  10  Kleyman TR,Roberts C,Ling BN.A mechanism for pentamidine-induced hyperkalemia.Ann Intern Med,1995,122:103-106.

  11  Pitt B,Zannad F,Remme WJ.The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failare.N Engl J Med,1999,341:709-717.

  (编辑 毅  文)

  作者单位: 225000 江苏省扬州市妇幼保健医院药剂科

           江苏省扬州市第一人民医院药剂科

 


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