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终末期肾病高血压的发病机制与治疗现状的进展

来源:中华现代内科学杂志 作者:包瑾芳 姚建 2005-10-6
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摘要: 据文献报道,慢性肾功能不全中高血压发生率高,约60%,终末期中占90%。透析开始后血压会暂时下降。血液透析中高血压发生率(50%~80%)高于腹膜透析(30%),肾移植术后的发生率为70%~80% [1] 。1997年美国肾病资料库(USRDS)报道,由高血压导致的ESRD患者持续增长,已占ESRD人群28。...


  据文献报道,慢性肾功能不全中高血压发生率高,约60%,终末期中占90%。透析开始后血压会暂时下降。血液透析中高血压发生率(50%~80%)高于腹膜透析(30%),肾移植术后的发生率为70%~80% [1] 。它也是导致ESRD的主要原因之一。1997年美国肾病资料库(USRDS)报道,由高血压导致的ESRD患者持续增长,已占ESRD人群28.5% [2] ,欧洲的发病率从20年前的7%上升至13% [3] 。按不同的病理类型所致ESRD患者高血压发生率分为局灶性肾小球硬化占75%~80%,膜增生性肾炎占70%~75%,膜性肾病占40%~50%,系膜增生性肾炎占35%~40%,IgA肾病占25%~30%。按不同病因分为高血压肾病占100%,肾硬化占90%~100%,肾血管疾病占85%~90%,糖尿病肾病占70%~80%,成人多发性肾囊肿占60%~70%,慢性间质性肾炎占25%~30%,系统性淀粉样变性占10%。高血压使肾功能恶化,后者进一步加重高血压,形成恶性循环,长期高血压导致左心室肥厚,冠状动脉疾病,充血性心衰,这些危险因素严重影响着患者的预后及增加病死率。近年,各国学者关于终末期肾病高血压的发病机制及治疗作了多方面研究,综述如下。

  1 发病机制
   
  1.1 容量负荷 ESRD患者由于少尿或无尿致体内水钠潴留,可交换钠增多,细胞外液容量增加,使心输出量增加,外周血管阻力增高,产生高血压。20世纪80年代前后的动物实验研究说明:肾性高血压的开始是由于心搏量增加,但这一过程很短暂,随之高血压的维持是以周围血管阻力增高为主。容量负荷使血管阻力增加有多种途径:(1)Na + -K + -ATP酶抑制剂释放,使细胞内Na + 和Ca 2+ 水平升高;(2)血管对内源性升压物质敏感性增强及自我调节作用;(3)贫血及动静脉内瘘的影响;(4)原有高血压对容量负荷的敏感性。清除过多的容量负荷达到干体重,可使多数患者的高血压得到控制,但约15%~20%的患者血压维持于较高水平 [4] 。Savage等亦发现透析期间体重增长与血压升高间无相关性。Luik等 [4] 研究发现,在多数患者中透析期间液体负荷量增加3L,不致引起血压进一步升高。
   
  1.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 部分肾脏实质性疾病患者,其病变广泛伴血管病变致肾缺血;肾血管病变早期亦有肾缺血因而使肾素分泌增加,RAS系统活性增加致“肾素依赖性”高血压。在肾性高血压中发生率<10%。正常情况下,水钠潴留可致RAS活性下降,但在部分ESRD患者(5%~10%)存在容量-肾素失衡 [5] 。AngⅡ使血管平滑肌收缩,促进神经末梢释放去甲肾上腺素,并能导致血管平滑肌细胞增生,长期作用使血管对降压药的反应降低,主动脉等大血管顺应性也降低,加重收缩期高血压和血管损伤。
   
  1.3 交感神经系统 遗传性高血压模型发生高血压同时有肾潴钠增加,如去掉肾的神经,则抑制了高血压的发生和钠潴留。研究证实,SNS传入信号可能来源于肾脏。肾脏为一感觉器官,肾组织中有许多化学感受器和压力感受器,而肾脏传入神经在中枢神经系统的直接或间接投射区正好位于血压调节区,有人提出设想:交感神经信号起源于某种尿毒症代谢产物(腺苷、尿素等)对肾组织化学传感器的刺激,逆向传导至中枢神经系统,使传出的SNS活性增高、血压上升 [6] 。SNS活性增高对左心室肥厚和血压节律可能也有影响,但尚未被证实。
   
  1.4 内源性洋地黄样物质 EDLS可能即传统的利钠激素-第三因子。由下丘脑、心脏等组织分泌的循环激素。Na + -K + -ATP酶有洋地黄受体,洋地黄可抑制它的作用,故EDLS可以抑制全身许多细胞的Na + -K + -ATP酶的活力。EDLS有强大的强心、利尿和缩血管作用。肾功能受损患者血容量扩张,刺激EDLS分泌,血清中EDLS浓度明显增加,ESRD可达正常人2倍多。EDLS浓度增加可使全身血管和肾血管对NA、AVP、AngⅡ的升压作用反应性增强。
   
  1.5 内皮衍生因子 内皮细胞具有强大的内分泌活性,可释放多种血管活性物质,如一氧化氮(NO),内皮素(ET),前列环素和内皮衍生超极化因子(ED-HF)等。NO为调节血管张力的活性物质之一,在体内由L-精氨酸合成,NO具有强大扩张血管和抑制细胞增生、移行的作用,并能防止动脉粥样硬化和血栓形成 [7] 。精氨酸的类似物如非对称性二甲基精氨酸(ADMA)、NG-单甲基L-精氨酸(L-NMMA)等可以抑制NO的合成。动物实验表明应用L-NM-MA抑制NO合成后可导致高血压的发生 [8,9] 。内源性ADMA通过肾脏清除,慢性肾功能不全少尿或无尿可致其在体内积聚从而抑制NO合成。ET具有血管收缩和促细胞增生活性作用,肾脏是ET-1主要代谢部位,肾功能损害时清除减少、半衰期延长,血浆水平增高,导致高血压。ESRD时血压增高可能与NO不足和ET过多有关。
   
  1.6 重组人红细胞生成素 近年来,随着rHuEPO在ESRD治疗中的应用,其对血压的影响引起了广泛关注。接受rHuEPO治疗的血透患者,约30%~70%发生高血压或原有高血压加重 [10] ,并且夜间血压升高的幅度大于白天升高的幅度。其发生被认为 与外周血管阻力升高有关。近来一些研究提示,rHuEPO治疗可引起血浆内皮源性血管收缩因子(如内皮素-1)水平增高,以及内皮-依赖性血管扩张作用的减低,从而致外周血管阻力增加,血压升高 [11] 。Barrett等 [12] 将大鼠血管平滑肌细胞与EPO(6~8u/ml)共同培养,发现RAS系统成员(肾素、血管紧张素、AngⅡ受体1型和2型)的mRNA均有不同水平增高(40%~120%),一些AngⅡ反应性因子(包括转化型生长因子-β、胰岛素样生长因子Ⅱ、表皮生长因子、c-fos及血小板衍生生长因子等)的mRNA水平也有升高;在培养基中加入血管紧张素转换酶抑制剂enalapril或AngⅡ受体拮抗剂losartan后,则只有AngⅡ受体mRNA的表达增加,其它mR-NA均被抑制,AngⅡ与培养细胞的结合力,随着其受体mRNA表达增加而增高。该研究表明,EPO首先促进AngⅡ受体mRNA表达,由此介导了RAS mRNA和AngⅡ反应性基因转录。Barrett等的研究不仅提供了EPO升高血压的可能机制,也可用于解释其它肾素依赖性高血压的起源。但EPO促进AngⅡ受体mRNA表达的机制目前尚未阐明。
   
  1.7 甲状旁腺功能亢进 甲状旁腺功能亢进(甲旁亢)使细胞内钙离子水平增高而升高血压。研究发现用维生素D控制甲旁亢,或行甲状旁腺切除,均能使患者血压降低。有学者报道阿法D 3 使PTH、血小板内钙离子水平和平均动脉压下降,但研究样本较小。另一研究发现,甲状旁腺切除9个月后,平均血压和血钙水平下降之间具有相关性。
   
  1.8 肾血管疾病 虽然临床医师都知道肾动脉狭窄可以导致高血压,但该因素往往被忽略。

  2 治疗
    
  2.1 容量的控制 治疗ESRD高血压首先须控制水、盐的摄入量,达到干体重。所谓干体重的定义,即不仅没有水肿,而且体内水钠含量或其他重要组分的含量均降到了再低一点就会发生低血压时的体重;或透析后使患者坐位血压正常,但不会发生体位性低血压时的体重;或透析后血压正常,直到下次透析也无需服用降压药的体重。实际工作中,通常仅仅依据临床经验及非创伤性检查,如患者的体征、血压、胸片以及血压和容量变化的关系来估计干体重,但并不十分可靠。而非创伤性下腔静脉直径(VCD)超声检查、ANP和cGMP测定、生物电阻抗体积描记等方法常限于科研工作。
   
  2.2 降压药物的合理应用 当透析脱水已达“干体重”而舒张压仍>13.2kPa(99mmHg),以及舒张压在12.0~13.2kPa(90~99mmHg)同时伴有贫血并应用rHuEPO治疗,或伴有左室肥厚(LVH)者,均应接受降压药物治疗。另外,对于舒张压<12.0kPa(90mmHg)同时伴LVH者也建议应用药物治疗 [5] 。对于容量依赖性高血压,即使透析后血压正常,随着透析间期液体负荷的增加,其血压会逐渐回升至透析前水平,故也需要适当应用降压药物治疗。如钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂等。
   
  2.3 治疗进展 Flanigan等 [13] 对可调钠透析(155~135mmol/L)与普通透析(140mmol/L)进行比较,发现前者可减少降压药物的应用剂量,并使患者直立血压维持于较低水平。另有报道指出,血液透析(HD)、高流量血液透析(HFD)及高流量血液透析滤过(HDF)三者间对血压的影响没有差异。近来又有学者提出进行长时间血透(8h×3次/周),短时血透(2~3h×7次/周),夜间血透(夜间通宵6~7次/周)。在腹透人群中,残余肾功能的减退是血压升高的主要原因,因此不提倡过度超滤 [14] 。

  参考文献
    
  1 Monhart V.Hypertension and chronic renal insufficiency-chronic kidney failure.Vnitr lek,2003,49(5):388-394.
   
  2 Excerpts from the USRDS1997annual data report.Am J Kidney Dis,1997,30(Supppl l):S40.
   
  3 Valderrabano F,Jones EHP,Mallick NP.Report on management of renal failure in Europe,XXIV,1993.Nephrol Dial Transplant,1995,10(Suppl5):1.
    
  4 Luik AJ,Van Kuijk WH,Spek J,et al.The effects of hypervolemia on in-terdialytic hemodynamics and blood pressure control in hemodialysis pa-tients.Am J Kidney Dis,1997,30(4):466.
   
  5 John TD,Todd SI.Hypertension Handbook of Dialysis.second edition Boston,1994,433-444.
   
  6 Campese VM.The kidney and the neurogenic control of blood pressure in renal disease.Opin Nephrol Hypertens,1999,8:21.
   
  7 Ruschitzka F,Corti R,Noll G,et al.A rationale for treatment of endothe-lial dysfunction in hypertension.J Hypertens,1999,17(Suppl1):S25.

  8 Kaupke CJ,Kim S,Vaziri ND.Effect of erythrocyte mass of arterial bolld pressure in dialysis patients receiving maintenance erythropoietin therapy.J Am Soc Nephrol,1994,4:1874.
   
  9 Imai Y,Sekino H,Fujikura Y,et al.Pressor effect of recombinant human erythropoeitin results of ambulatory blood pressure monitoring and home blood pressure measurements.Clin Exp Hypertens,1995,17(3):485.

  10 Kaupke CJ,Kim S,Vaziri ND.Effect of erythrocyte mass of arterial bolld pressure in dialysis patients receiving maintenance erythropoietin thera-py.J Am Soc Nephrol,1994,4:1874.
   
  11 Kang DK,Choi KB,Yoon KI.Changes in plasma concentration erythro-poietin administration in hemodialysis patient:A possible role of the ac-tivity of endothelin converting enzyme in rHuEpo-induced hyperten-sion.JASN,1996,7:1551.
   
  12 Barrett JD,Zhang Z,Zhu JH,et al.Erythropoietin upregulates an-giotensin receptors in culutured rat vascular smooth muscle cells.J Hy-pertens,1998,16:174.
   
  13 Flanigan MJ,Khairullah QT,LimVS.Dialysate sodium delivery can alter chronic blood pressure management.Am J Kidney Dis,1997,29(3):383.
   
  14 Horl MP,Horl WH.Hypertension and dialysis.Kidney Blood Press Res,2003,26(2):76-81.
    
  (编辑子 善)

  作者单位:200080上海市第一人民医院肾内科


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