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高剂量黄体生成素在卵泡期不同时段对体外受精—胚胎移植的影响

来源:中华现代妇产科学杂志 作者:徐 雯 卢伟英 马燕琳 云日明 黄秀琴 黄元华 2005-11-13
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摘要: 【摘要】 目的 探讨在控制超排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH)用药中,高剂量黄体生成素(luteinising hormone,LH)在卵泡的不同时期对体外受精—胚胎移植(in-vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)的影响。常规方案实施IVF-ET的病人359例,按COH中卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)......


    【摘要】  目的  探讨在控制超排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH)用药中,高剂量黄体生成素(luteinising hormone,LH)在卵泡的不同时期对体外受精—胚胎移植(in-vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)的影响。方法  采用回顾性研究。常规方案实施IVF-ET的病人359例,按COH中卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)和LH的不同用量,以及用药时间分为3组:A组(n=252),FSH≥225u/d,且LH≤225u/d(对照组)。B组(n=43)为卵泡晚期高LH接触组,FSH>225u/d,且取卵前3日内LH>225u/d(高LH近期组)。C组(n=64)卵泡早、中期高LH接触组,FSH>225u/d,且取卵前4日或以前LH>225u/d,取卵前3日内LH<225u/d(高LH远期组)。对各组受精率、胚胎植入率、临床受孕率、继续妊娠率进行比较分析。结果  A组的胚胎植入率、临床受孕率、继续妊娠率均高于B组(10.4%与7.0%,26.7%与18.4%,20.2%与9.5%,P<0.05);而与C组比较则差异无显著性(10.4%与9.5%,26.7%与23.6%,20.2%与18.6%,P>0.05),但受精率差异显著(60.2%与50.4%,P<0.05)。C组的胚胎植入率、临床受孕率与B组差异无显著性(9.5%与7.0%,23.6与18.4%,P>0.05),但C组的继续妊娠率明显高于B组(18.6与9.5,P<0.05)。结论  降调节下COH应用LH>225u/d时,可使IVF-ET的受精率下降。在卵泡晚期(取卵前3日内)高LH的不良影响较大,其植入率、临床受孕率、继续妊娠率均明显下降。

    【关键词】  体外受精—胚胎移植;控制超排卵;黄体生成素;妊娠率

    The effect of follicle-phase related high-dose of LH on the outcome of patients undergoing IVF-ET

    XU Wen,LU Wei-ying,MA Yan-lin,et al.

    Hainan Medical University,Haikou 570102,China

    【Abstract】  Objective  To examine the effect of high-dose luteinising hormone(LH)used in different folliclar phases as an option of treatment for patients undergoing controlled ovarian hyperstimulation of In-vitro Fertilization and Embryo ransfer(IVF-ET).Methods  A retrospective study of 359 patients of IVF-ET,who used follicle stimulating hormone(FSH)more than one day with a dose exceeding 225u/day in their IVF-ET cycle.The fertility rates,implantation rates,clinical pregnancy rates and ongoing pregnancys rates were analyzed.The patients were divided into three groups according to dose of LH and the time used:group A(n=252),the control group,with FSH≥225u/day,LH≤225u/day;group B(n=43),the group of high-dose in the near future,with FSH>225u/day,LH>225u/day within 3 days before oocyte retrieval;group C(n=64),the group of high LH dose in early and middle follicle phases,with FSH>225u/day,LH>225u/day,but LH<225u/day within 3 days before oocyte retrieval.Results  The fertility rate,implantation rate,clinical pregnancy rate and ongoing pregnancy rate of group A were significant higher than those of group B(10.4%vs.7.0%,26.7%vs.18.4%,20.2%vs.9.5%,respectively,P<0.05),but not significant comparing with those of group C(10.4% vs.9.5%,26.7vs.23.6%,20.2% vs.18.6%,respectively,P>0.05)except fertility rate(60.2% and 50.4% espectively,P<0.05).Although there were no significant difference between group B and C in implantation rates and clinical pregnancy rates(9.5% vs.7.0%,23.6%vs.18.4%respectively,P>0.05),the ongoing pregnancy rate of group C was higher than that of group B(18.6 vs.9.5,P<0.05).Conclusion  In the protocol of COH with down-regulation,the fertility was decreased when doses of LH was>225u/day.And when the doses happened in the late phase of follicle(within 3 days before oocyte retrieval),the reverse effects was significant in embryonic implantation rate,clinical pregnant rate,and ongoing pregnant rate.

    【Key words】  in-vitro fertilization and embryo transfer;controlled ovarian hyperstimulation;luteinising hormone;pregnancy rate

    在体外受精—胚胎移植(in vitro fertilization and embryotransfer,IVF-ET)中,控制超排卵(controlled ovarian yperstimulation,COH)药物中黄体生成素(luteinising hormone,LH)对治疗结果的影响一直存在着争议。人们认识到,LH对于卵泡生长是必须的,但高卵泡期的高LH血症给受孕带来不利影响,增加流产机会[1]。我们在IVF-ET病例回顾性研究中发现,IVF-ET中,LH的影响与剂量有关:LH剂量在225u/d以下时,与纯卵泡刺激素活性药物在受精和妊娠结局上没有差异;当LH剂量超过225u/d时,卵子受精率和继续妊娠率下降[2]。考虑到不同时期的卵泡对促性腺激素(gonadotropin,Gn)的敏感性不同,本文将探讨LH剂量>225u/d时,不同的暴露时间对IVF-ET治疗结果的影响。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料  2001年1月1日~2003年8月31日在我院生殖医学中心实施取卵的IVF-ET病人767例。将COH中1日或1日以上应用Gn(按FSH计算)>225u的病例计算入研究病例,共计359例。

    1.2  药品  (1)Gn类药物HMG(丽珠制药):每支含卵泡刺激素(follicular stimulating hormone,FSH)75u和LH 75u。FSH(Metrodin-HP,Serono)或重组FSH(Gona-F,Serono):含FSH 75 u或活性相当于FSH 75u。人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin hormone,HCG,丽珠制药):每支2000u。(2)促性腺激素释放激素类似物(luteinizing hormone releasing hormone analogue,LH-RHa):曲普瑞林(Triptorelin,Bearfour Ipsen),每支3.75mg。布舍瑞林(Buserelin,Suprofect),10mg/瓶。

    1.3  IVF-ET方案  所有病人的COH都使用LH-RHa降调节,分别采用长短两种方案进行。长方案:黄体中期开始应用曲普瑞林1.25mg一次或布舍瑞林300μg/d到注射HCG。短方案:月经第1天应用曲普瑞林0.1mg/d或布舍瑞林300μg/d到注射HCG。常规以长方案为主,38岁以上、或以往COH反应不良者,采用短方案。于月经第3天开始应用HMG、Metrodin-HP或Gona-F,或HMG与FSH合用超促排卵。B超监测卵泡生长,1个或1个以上卵泡径线≥18mm,注射HCG 10000u,36h经阴道穿刺取卵;取卵后黄体酮维持黄体。实验过程按黄元华[3]、徐雯[4]等描述的方法进行,以IVF-20或Q-1为胚胎培养液。

    1.4  结果判断  结果以取卵周期的新鲜胚胎移植计算,冷冻胚胎解冻移植未计算在内。在常规IVF-ET中,受精率(FR)=受精卵数/获卵数×100%。在单精子卵胞浆内注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI),受精率=受精卵数/MⅡ卵子数×100%。临床受孕率(clinical pregnancy rate,CPR)=B超有孕囊例数/取卵周期数×100%(注:异位妊娠中手术所见胚胎也计算在内)。继续妊娠率(ongoing pregnancy rate,OPR)=妊娠3个月以上例数/取卵周期数×100%。胚胎植入率(implantation rate,EIR)=植入胚胎总数/移植胚胎总数×100%。

    1.5  病人分组  将359例病人按COH中FSH、LH的用量和用药相对于取卵的时间分为3组:对照组(A组中,Gn药物中1日或1日以上FSH≥225u/d,且LH≤255u/d;B组为排卵前高LH接触组,Gn药物中1日或1日以上FSH>225u/d,且取卵前3日内LH>225u/d;C组为卵泡早中期高LH接触组,Gn药物中1日或1日以上FSH>225u/d,且取卵前4日或以前LH>225u/d,取卵前3日内LH<225u/d。B组和C组为研究组。

    1.6  统计学方法  计量资料用t检验,计数资料使用χ2检验。

    2  结果

    2.1  各组基本情况  经统计学比较,各组差异无显著性,见表1。

    表1  各组基本情况  (略)注:各组间差异无显著性

    2.2  各组间基本情况技术实施  经统计学比较差异无显著性,见表2。

    表2  各组技术实施情况  (略)注:各组间差异无显著性

    2.3  各组治疗结果  见表3。A组的胚胎植入率、临床受孕率、继续妊娠率均高于B组,而与C组比较则差异无显著性。C组的胚胎植入率、临床受孕率与B组差异无显著性,但C组的继续妊娠率明显高于B组。

    表3  各组治疗结果  (略)注:与A组比较,*P<0.05;与A组和C组比较,△P<0.05

    3  讨论

    3.1  卵泡期LH的使用及其剂量  卵泡发育和卵母细胞成熟是一个复杂的过程,需要FSH和LH的共同作用。初级卵泡内不存在LH受体,LH受体在次级卵泡内才出现,这时卵泡正处于募集阶段,在垂体受到LH-RHa的强烈抑制后,会在不同程度上影响卵泡的募集和发育。在促性腺激素功能减退的病人中,使用纯FSH促排卵,血清雌激素浓度和排卵率均明显低于用HMG的病人,且这种病人若每日补充75u的重组LH(rhLH)则能维持正常的卵泡发育、内膜生长和HCG后的黄体[5],并且低LH进行COH时所需的r-FSH用量和用药时间明显多于对照组[6],这说明低浓度LH致卵泡内环境中雌激素相对缺乏,不适宜卵子的生长。尚有文献认为LH的抑制与IVF-ET早期胚胎流产有关[7]。故有人主张采用含LH的促性腺激素诱导排卵可缩短治疗的时间,减少用药量,减少小卵泡形成或使之闭锁,刺激大卵泡发育并发挥功能[8]。所以在采用降调节的超排卵过程中适量应用LH是有积极意义的。然而,在本组资料中,没有发现应用LH多的病人(B和C组)与LH少的病人(A组)在获卵、促排卵天数方面差异有显著性,可能是卵泡生长需要LH,但不需要大的剂量。大剂量LH(>225u/d)对治疗结果有不利的影响。卵子受精率和继续妊娠率下降,而LH剂量≤225u/d时,与纯卵泡刺激素活性药物在受精和妊娠结局上没有差异[2]。

    3.2  高LH接触时间与妊娠治疗结局  接触LH剂量>225u/d时,是否在整个卵泡期都有影响?不同卵泡期其敏感性是否相同?A组与B组比较,EIR、CPR和OPR差异有显著性(P<0.05);与C组比较,尽管所有指标都高于C组,只有FR差异有显著性(P<0.05)。同样当B组和C组比较时,所有指标高于B组,但只有OPR差异有显著性。可见>225u/d的LH对IVF-ET的结局构成不利影响,而当其接触时间在取卵前的3天内,影响是明显的。A组与B组间、B组与C组间的差异,还需要更多的病例加以分析。卵泡期高LH血症由于影响卵子的发育和颗粒细胞、卵泡内膜细胞的功能对妊娠不利[1],但卵泡的不同发育时期,对Gn的敏感性是不同的,可能不良影响的机制也不同。在COH中,不成熟的LH峰对于结局有巨大的影响[9]。我们推测在取卵前3天高LH药物对治疗结局的影响可能是此时卵泡对LH的敏感性增加,产生了类似于不成熟的LH峰的作用有关。可以说由于不同时期的卵泡对促性腺激素的敏感性不同,LH日剂量>225u/d时,不同的暴露时间对IVF-ET治疗结果的影响是不同的。

    3.3  COH中Gn的方案  在降调节的COH中,应用LH对于卵泡生长和黄体功能是有利的,但LH>225u/d会影响妊娠结局[2,5]。本组资料显示,这种影响在卵泡发育的晚期更为明显。我们认为,从医疗和经济的角度上看,在COH中,应用HMG有助于治疗结局,但以每日≤225u/d为宜(其中含FSH和LH各225u),或许150u/d更为安全。如果FSH的用量需要>225u/d,则应增加只有FSH活性的药物。

    4  结论

    在实施了降调节的COH中,应用高LH(>225u/d)对于IVF-ET治疗有不良影响。而在卵泡晚期(取卵前3日内)高LH接触对卵子质量的不良影响较大,可导致EIR、CPR和OPR明显下降。

    【参考文献】

    1  Homburg R,Armar NA,Eshel A,et al.Influence of serum luteinising hormone concentrations on ovulation,conception and early pregnancy loss in polycystic ovary syndrome.BMJ,1988,297:1024-1026.

    2  黄元华,卢伟英,徐雯,等.超排卵药物中高剂量黄体生成素对体外受精—胚胎移植的影响.中华实用医药杂志,2004,4:1470-1472.

    3  黄元华,徐雯,张岩,等.精子卵细胞内注射治疗严重少、弱精子症和受精障碍.海南医学院学报,2000,6:20-22.

    4  徐雯,黄元华.供卵与激素替代治疗卵巢早衰妊娠成功(附2例报告).海南大学学报,1999,17:159-161.

    5  The European reom binant human LH study group.Recom binanthuman luteing hormone (LH) to support recovmb in an thuman fol-licle-stimulating(FSH)induced folliclar development in LH and FSH deficient anovulatory women:a dose finding study.J Clin En-docrinol Metab,1998,83:1507-1514.

    6  叶虹,黄国宁.控制性超排卵中血清促黄体生成素浓度过低对体外受精—胚胎移植的影响.实用妇产科杂志,2002,18:154-157.

    7  Nakagawa K,Yamano S,Kamada M,et al.Quality of embryo does not affect implantation rate of IVF-ET in infertile women with antisperm antibody.Fertil Steril,1999,72:1055-1060.

    8  曾晓玲.LH 在促卵泡生长和控制性超排卵中的作用.国外医学·妇产科学分册,2001,28:312-313.

    9  Reissmann T,Felberbaum R,Diedrich K,et al.Development and applicantions of luteinizing hormone-releasing hormone antagonists in the treatment of infertility:an overview.Hum Reprod,1995,10(8):1974-1981.

    (编辑:一  凡)

    作者单位: 570102 海南海口,海南医学院附属医院


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