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早产儿脑室周围白质软化预防及治疗进展

来源:《中华现代儿科学杂志》 作者:黎惟广 2008-6-13
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摘要: 【关键词】 早产儿脑室周围白质软化预防及治疗 脑室周围白质软化(periventricular Leukomalaeia,PVL)目前为早产儿脑损伤的最主要类型[1],近年来国外学者均发现PVL的发生与低碳酸血症有关[1]。PVL与早产、缺氧缺血、机械通气、低PaCO2、低血压、产前感染等因素有关,多发生在极低或超低出生体重儿。 PVL尚无有......


【关键词】  早产儿脑室周围白质软化预防及治疗


    脑室周围白质软化(periventricular Leukomalaeia,PVL)目前为早产儿脑损伤的最主要类型[1],近年来国外学者均发现PVL的发生与低碳酸血症有关[1]。多项动物实验证实低碳酸血症使脑血管收缩而导致脑血流下降[2,3]。PVL与早产、缺氧缺血、机械通气、低PaCO2、低血压、产前感染等因素有关,多发生在极低或超低出生体重儿。临床症状不明显,可表现为抑制、反应淡漠、肌张力低下、喂养困难,严重者发生脑瘫。对出生体重<1500 g者在出生第3~4天可进行床旁头颅B超检查,在第4周随访B超,必要时行头颅CT或MRI检查。

    PVL尚无有效的治疗方法,要重视预防。对已发生的早产儿PVL,应定期做头颅B超和神经行为测定,强调在新生儿期开始早期干预和康复治疗,尽可能减小后遗症,现将治疗及预防新进展综述如下。

    1 防止脑血流波动、维持脑灌注

    在新生儿早期应仔细关注血压和血气的稳定,防止全身性低血压、轻度低氧血症及明显高或低碳酸血症,避免被动压力脑循环的发生。引起早产儿脑血管自动调节功能受损的原因包括:严重低血压、低碳酸血症、左心发育不良综合征、需膜肺治疗的严重疾病及其他一些严重疾病等[4]。早产儿易引起被动压力脑循环,部分原因可能与脑穿支动脉肌层未发育完善有关。脑血流自动调节功能受损的早产儿较其他患儿发生PVL或严重脑室内出血(IVH)的危险度显著增加[5]。脑白质主要由神经胶质细胞和轴索组成,其中对缺氧缺血最敏感的是OLs,这主要是因为这些细胞脂类合成对葡萄和能量所需增多。近年来神经生理学研究表明,在缺血再灌注时机体产生大量的自由基,前体细胞极易遭受自由基的攻击,OL前体细胞较成熟OLs对缺氧、氧化应激、谷氨酸增多敏感[6]。23~32周胎龄的胎儿对缺血缺氧发生PVL的危险性最大,那时皮层下白质OLs主要为晚期OL前体细胞[7]。应用近红外波谱学可及时探测早产儿脑血管自动调节的受损情况。临床超声多经前囟,故难测及后脑动脉的血流,然而应用后囟的多普勒超声则可以有效检测后脑动脉的血流速度,连续测量脑后动脉的血流速度在预示PVL的发展、预防PVL中起了一定作用。

    2 防治围生期感染

    感染大大增加了PVL的发病率[8]。母/胎感染将引起胎膜早破和早产,这也是PVL的发病率高达60%~70%原因之一[9],预防母/胎感染是预防PVL发生的措施之一,母产前感染应用抗生素可降低早产儿PVL发生的危险性。所以在围生期给母亲或胎儿使用抗生素和抗胞质分裂物,阻止孕期母亲或胎儿感染,可以减少PVL发生。N-乙酰半胱氨酸(NAC)具有抗炎、抗氧化作用并被认为是谷胱甘肽前体,动物实验发现由脂多糖引起感染的孕鼠注射可以减少OL的凋亡的发生及炎症因子的产生,并降低了胎鼠脑内小胶质细胞的活性[10]。目前临床将乙酰半胱氨酸作为乙酰氨基酚的解毒剂,及在慢性支气管炎患者中用来降低痰的黏度,还用于炎症性疾病过程中减少自由基产物。

    3 自由基清除剂

    预防自由基攻击、避免脑白质OL前体细胞受损是防治的另一重点,维生素E、别嘌呤醇等可减少活性氧产生的毒性作用,从而降低少突胶质细胞前体细胞的死亡,对防治PVL可能有益。

    4 谷氨酸受体拮抗剂

    细胞外增加的谷氨酸通过受体介导或非受体介导两种途径,导致OL前体细胞死亡。谷氨酸受体介导的神经兴奋毒性是发展中脑白质缺氧缺血损伤的主要机制。NMDA(N-methyl-D-aspartate,N-甲基-D-门冬氨酸)及AMPA-Kainate受体控制的离子通道开放,引发大量Ca2+内流,加重突触后Ca2+超载,激活脂肪酶、蛋白酶、核酸内切酶等,导致神经元变性坏死,23~32周胎龄胎儿脑白质OLs中的AMPA-kainate受体增多,与PVL高发胎龄一致[11]。非受体介导的机制与谷胱甘肽的消耗有关,缺血损伤时,通过激活谷氨酸-半胱氨酸转换机制,导致谷氨酸吸收入胞而半胱氨酸外流,细胞内半胱氨酸耗尽,谷胱甘肽合成减少,H2O2清除下降,自由基的损伤作用增强。在大鼠模型中发现这一细胞死亡通路与12-脂肪氧化酶(12-LOX)有关,当OLs内半胱氨酸耗尽,12-LOX活性则增强,ROS聚集,成熟OLs对半胱氨酸衰竭的抗性是因有较强的抗氧化作用。所以说12-LOX的活性在氧化应激引起的OL凋亡中起了关键作用[12]。Follett等[11]的动物实验已证明AMPA-Kainate谷氨酸受体拮抗剂NBQX和Topiramate可与谷氨酸竞争靶位点,减轻兴奋毒性、Kainate激活电流和Ca2+内流,减轻少突胶质细胞的兴奋性毒性,阻止缺血性脑白质损伤。但NBQX有肾毒性及其他副作用,所以对治疗PVL的临床意义不是很大。其他:脑源性神经生长因子对神经元保护的有效性与谷氨酸受体的类型、损伤部位、发育阶段有关,其对NMDA引起的白质损伤有较强的保护作用,对AMPA-kainate激动剂引起的白质损伤的保护作用中等,对损伤的起始阶段作用不大,而是作用于以后的阶段[13]。抗凋亡制剂神经营养因子和生长因子等在临床应用的可行性和有效性,有待进一步研究和证实。近年来发现神经节苷脂可抵制谷氨酸受体过多激活所至的各种病理生理改变,具有神经元保护作用[14]。

    5 糖皮质激素

    Arquie等[15]在动物实验中发现,地塞米松和倍他米松可降低PVL发生率减轻PVL病情,认为糖皮质激素可能通过抗炎,刺激氧化系统成熟或减少氧化亚氮和自由基形成,诱导高血糖及增加局部葡萄糖利用率,起到了对兴奋性损伤的神经保护作用。一些活体外的研究发现皮质激素可以减轻细胞因子引起的MBP、MAG、CNP的蛋白及mRNA的表达。但有报道产前和生后应用地塞米松可能对脑发育无益,因而目前对糖皮质激素的脑保护作用有待进一步研究。

    6 早期干预

    大脑早期具备良好的可塑性和适应能力,各种良性刺激有利于重组运动区,发挥脑功能代偿作用,而婴幼儿的运动发育和认知、语言、行为和情绪发育是相辅相成,有密切联系的,对其随后的神经行为发育至关重要[16]。


作者单位:541001 广西桂林,桂林市人民医院


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