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普拉洛芬的合成方法改进

来源:《中华实用医药杂志》 作者: 2009-8-24
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摘要: 【摘要】 目的 探讨改进合成普拉洛芬的方法。 方法 以2-氯烟酸为原料经缩合、还原、取代、酰化等制得普拉洛芬。 结论 此合成工艺原料易得、操作简单,适于普拉洛芬的开发与生产。 【关键词】 普拉洛芬。...


【摘要】  目的 探讨改进合成普拉洛芬的方法。 方法 以2-氯烟酸为原料经缩合、还原、取代、酰化等制得普拉洛芬。结果 总收率22.9%。 结论 此合成工艺原料易得、操作简单,适于普拉洛芬的开发与生产。

【关键词】  普拉洛芬;非甾体抗炎药;合成

【Abstract】  Objective  To study the synthetic method of  pranoprofen.Methods  Pranoprofen was synthesized from 2-chloronicotinic acid by condensation, reduction, substitution and acylation.Results  The total yield was 22.9%.Conclusion  The raw materials are easily obtained and this method is simple and suitable for the development and production of pranoprofen.

      【Key words】  pranoprofen; NSAIDS; synthesis   

      普拉洛芬是welfide公司(原吉福制药株式会社,现三菱制药)开发的消炎药物,千寿制药株式会社将其开发为滴眼剂,1988年在日本上市。化学名为2-(5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸,结构式为:

      普拉洛芬是丙酸类非类固醇抗炎药物,其作用机制为主要抑制环氧合酶(cox)活性,阻断二十碳四烯酸衍生物的合成,抑制前列腺素的合成,缓解炎症反应,属于非甾体抗炎药的一种,而且它不像甾体类消炎药那样,会引起眼压升高。一般认为非甾体类抗炎药对减轻PKK或LASIK术后反应效果明确。  但有报道称[1,2],吲哚美辛滴眼液和双氯芬酸滴眼    液可引起上皮瓣溶解、上皮愈合不良等反应,而使临床医生应用谨慎,而安贺拉及欧可芬的这种副作用就小得多。Verugno报道称[3],同种非甾体类抗炎药如消炎痛、双氯芬酸钠、欧可芬对PKK术后疼痛的控制,欧可芬被认为效果最佳而副作用最小。普拉洛芬也是一种非甾体类抗炎药,其对于眼前段炎症的控制,在疗效安全性等方面与欧可芬相似,具有良好作用。目前国内尚无普拉洛芬合成工艺的报道,我们查阅了有关文献,总结并设计了普拉洛芬的制备工艺路线。    文献报道指出[4,5]中间体D与HCHO/HCl在ZnCl2作催化剂的条件下进行了氯甲基化反应,再与KCN发生取代,产物的α-H与碳酸二乙酯发生亲核取代反应,最后经过水解得到(Ⅰ)。由于氯甲基化反应需要过量的盐酸、ZnCl2和苛刻的工艺条件,收率较低,还产生大量的副产物,同时ZnCl2和KCN的毒性给大生产带来很大的麻烦。笔者先将中间体D与氯乙酰氯进行酰化反应后,在碱性条件下发生水解反应,再经过磺酰氯酰化发生重排,最终得到(Ⅰ)。此方法具有原料易得、反应条件温和、反应时间短、收率高、操作简便、安全性高、成本低等特点,适于工业化大生产,合成路线如下。

      1  合成路线  见图1。

      2  实验部分

      2.1  2-苯氧基烟酸(中间体A)的制备[6]  于500ml反应瓶中,加入250ml甲醇,32g氢氧化钠,搅拌,然后加入110g苯酚,降温至室温,加入2-氯烟酸50g,混合物加热至180℃,蒸出低沸物。180℃保温反应1.5h,降温至100℃,加入400ml水,搅拌降温。然后用乙酸乙酯50ml×3洗涤,收集水层,加活性炭0.5g脱色30min,过滤,滤液用冰乙酸调pH至4,体系析出固体,抽滤,滤饼干燥得浅红色固体中间体A(62.5g,产率80%)。

      2.2  5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶-5-酮(中间体B)的制备    于500ml的反应瓶中加入PPA 240g,油浴加热至120℃,加入中间体A 60g,保温反应8  h。反应结束后,将反应物倾入5000ml冰水中,再加入240g氢氧化钠,充分搅拌,控制pH值为12,过滤,水洗,烘干,得到浅棕色固体中间体B(46.7g,85%)。

      2.3  5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶-5-醇(中间体C)的制备  于1000ml的反应瓶中加入中间体B 20g,再加入THF 700ml,水50ml,硼氢化钾19g。于40℃反应22  h,蒸干THF,加入500ml水,搅拌,抽滤,滤饼烘干,得黄绿色固体中间体C(50g,99.0%)。

      2.4  5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶(中间体D)的制备  于2000ml反应瓶中加入900ml异丙醇,中间体C 50g,浓盐酸90ml,加热回流5h,蒸干,得粘稠液体,加入400ml水中,搅拌,滴加氨水至pH大于10,体系有固体析出,抽滤,滤饼水洗、烘干,得淡黄色固体中间体D(43.6g,95.0%)。

      2.5  7-(2-氯丙酰基)-5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶(中间体E)的制备  于1000ml的反应瓶中加入91g无水三氯化铝,220ml1,二氯乙烷,冷却至0℃,滴加50g中间体D的130ml二氯乙烷溶液,滴加过程控制温度小于5℃,然后滴加40g 2-氯丙酰氯的65ml二氯乙烷溶液,滴加过程控制温度小于5℃,滴加完后0℃反应2h,然后升至室温,再反应12h,然后将体系倒入1000ml冰水中,搅拌,用碳酸钠调pH值至4,过滤,滤饼用少许二氯乙烷洗涤,滤液静置分液,得二氯乙烷层,水层用二氯乙烷200ml萃取,合并二氯乙烷层,分别用500ml饱和碳酸氢钠、1000ml水、500ml饱和氯化钠溶液洗涤,加入2g活性炭室温脱色,抽滤,滤液蒸干,得砖红色固体,加入10倍异丙醇中,加热溶解,然后冷却析晶,抽滤,滤饼干燥得浅红棕色中间体E(56.0g,75%)。

      2.6  7-(1,1-二甲氧基-2-羟丙基)-5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶(中间体F)的制备  于3000ml的反应瓶中加入1100ml甲醇和55g钠,搅拌,待其完全溶解后加入中间体E 250g,50℃保温反应3h。减压蒸干甲醇,加入4L水中,搅拌,抽滤,滤饼水洗,烘干,得淡黄色固体中间体F(261.9g,95.2%),mp:134.8~137.0℃。

     讨论:文献[7,8]方法中,高浓度的甲醇钠易固化;低浓度时碱性降低,使收率降低,且醇钠不易保存。为了保证醇钠的质量,使反应能顺利进行,从而增加收率,笔者将中间体E直接加入新鲜制备的甲醇钠中,并加入稍过量的甲醇,以将低反应物的粘稠度,提高搅拌速度,促进反应进行。

      2.7  2-(5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸的制备  于3000ml反应瓶中加入中间体F 200g,二氯甲烷1500ml,冷却至-10℃,滴加161g三乙胺和750ml二氯甲烷的溶液,滴加过程控制温度小于-5℃,然后滴加180g磺酰氯和750ml二氯甲烷的溶液,滴加过程控制温度小于-5℃,滴完后于-5℃搅拌3h,温度升至室温,再反应20h,于40℃减压蒸干二氯甲烷,然后加入500ml冰乙酸和210ml浓盐酸,于50℃保温反应1.5h,将反应液加入600ml冰水中,充分搅拌,用饱和碳酸钠溶液调pH值至6,再用饱和氢氧化钠调pH大于11,体系用二氯甲烷600ml×3洗涤,收集水层,用活性炭5g脱色,过滤,滤液用冰乙酸调pH4~5,有固体析出,抽滤,得普拉洛芬粗品,用5倍乙醇加热溶解,然后加入等量热水,搅拌,冷却析晶,抽滤,滤饼水洗,烘干,得白色结晶性粉末(76.9g,45.4%)。纯度99.5%(HPLC),mp:187~190℃(lit:JPXV:186~190℃), FT-IR υmax (KBr, cm-1):3400.3、2884.3、2471.6、1705、1608.5、1584.4、1409.9、1262.3、1185.2、1127.3、933.5、788.8,结果与标准图谱一致。

          讨论:为了能够进一步提高反应收率,根据酰化反应的特点:(1)最强的酰化剂,反应不可逆;(2)反应放热条件下反应或使用溶剂稀释以减缓反应速度;(3)采用缚酸剂-碱:NaOH、Na2O3、NaHCO3、三乙胺、吡啶等。笔者选择磺酰氯为酰化剂,三乙胺为缚酸剂-碱,在低温条件下进行反应。收率80%,工艺稳定可行。

      3  总结 

   此合成工艺原料易得、操作简单,适于普拉洛芬的开发与生产。总收率为22.9%,收率稳定。 

【参考文献】
  1 杜之渝, 郭红, 郑晴,等. 准分子激光原位角膜磨镶术后角膜瓣下上皮细胞植入伴瓣溶解免疫组化及临床研究. 中华眼科杂志,2001,37:84-86.

2 吴超琼,王晋英,鲁铭,等.普拉洛芬滴眼液在LASEK中应用的临床评价.医学临床研究,2007,24(9):1560-1561.

3 Verugno M,Maino A,Quaranta G M,et al.A randomized,doublemasked,clinical study of four nonsteroidal anti-inflammatory.Clin Ther,2000,22(6):719.

4 Kato Y.Studies on anti-inflammatory agents.XXXII. Absorption,distribution and metabolism of 2-(5H-[1]-benzopyrano[2,3-b]pyridin-7-yl) propionic acid (Y-8004) in rats and mice. Yakugaku Zasshi,1976,96:819.

5 Yoshitomi;FR 2193593. Nakanishi M,et al.(Yoshitomi);JP 7505398.Nakanishi M,et al.(Yoshitomi);JP 7493398 Takanori O,et al.(Yoshitomi);DE 2337052. Tsuruda M,et al.(Yoshitomi);JP 7505399.Nakanishi M,et al.(Yoshitomi);JP 7535796.

6 张敏,王彰九,魏俊发,等.2-氯烟酸及其衍生物的合成.精细化工中间体,2003,33(3):35-36.

7 范琦,程秀华,李美琴.2-(3-苄基苯基)丙醛合成工艺的改进,合成化学,2002,10(5):468-470.

8 山东新华制药厂.消炎镇痛药布洛芬的合成.中国医药工业杂志,1978,(4):1.

(编辑:余 强)


作者单位:225321 江苏泰州,扬子江药业集团有限公司


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