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胰性脑病的发病机制及治疗原则

来源:《中华实用医药杂志》 作者:布日古德 2008-6-30
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摘要: 【关键词】 胰性脑病 1 研究背景 重症性胰腺炎是普外科较为常见的疾病,并常伴有胰腺外器官损害、病情重,多为心肺脑损害。其中以脑损伤作用机制复杂及治疗效果差。急性重症性胰腺炎基础上,引起脑组织器质性损伤及精神障碍,称为胰性脑病(PE)。国内文献报道胰腺炎伴发脑病率10%~25%,病死率40%~60%。...


【关键词】  胰性脑病


    1  研究背景

    重症性胰腺炎是普外科较为常见的疾病,并常伴有胰腺外器官损害、病情重,多为心肺脑损害。其中以脑损伤作用机制复杂及治疗效果差。急性重症性胰腺炎基础上,引起脑组织器质性损伤及精神障碍,称为胰性脑病(PE)。国内文献报道胰腺炎伴发脑病率10%~25%,病死率40%~60%。这说明胰性脑病发病率较高,病情较重,死亡率较高,且尚无有效治疗方法。胰性脑病(pancreatic encephalopathy,PE)是重症胰腺炎(sereve acute pancreatitis,SAP)中心、肺、脑三大常见器官损害之一。目前心、肺损害已经能够做到早期诊断及正确治疗,脑损害还未见早期诊断与治疗的有效方法,严重影响了SAP的治愈率。PE的发生原因与胰酶对中枢神经的损伤有关,故又称“酶性脑病”(enzymatic encephalophaty)[1]。1923年Lowell首次报道急性胰腺炎(acute pancreatit,AP)患者出现精神状态异常。1941年Rothermich等报告8例胰腺炎并发意识模糊、定向力障碍、激动伴妄想及幻觉等脑神经症状,并首次称之为胰性脑病。后来国内外学者又对其病因及治疗进行了大量研究。国外PE的发生率为3%~27%,男性发病率是女性的2倍[2]。国内PE的男女发病率无明显差异,年龄以40~60岁居多。一般认为PE的发病率与胰腺炎的临床类型有关,SAP的PE发病率明显多于急性水肿性胰腺炎。目前SAP的治愈率虽然已明显提高,但是临床上SAP并发PE仍占同期患者18.2%[2]。且死亡率高达67%[3,4]。国内王平等检索了近10年来的中文文献,汇总国内文献报道急性胰腺炎并发胰性脑病共108例,结果发现其发病率占同期急性胰腺炎的9%~20%,平均为10.6%,病死率达40%~66.67%。这说明胰性脑病的发生率并不低,且病死率较高。且主要死于休克、多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfun-ction syndrome,MODS)、肾功能衰竭与酮症酸中毒等[5]。

    本文就近年来胰性脑病的病因研究以及治疗方面的进展作一综述。

    2  病因和发病机制

    胰性脑病的发病机制至今尚未肯定。有多种学说,如胰酶的作用、血流动力学紊乱、代谢紊乱、炎症介质、感染因素、营养缺乏、酒精中毒等有关。其中多数学者较为认可的机制为在重症胰腺炎基础上酶代谢异常,引起的脑组织损害机制。

    2.1  胰酶的作用  目前胰酶作用在PE的发病机制被广泛认同,重症性胰腺炎并发胰性脑病是由于重症性胰腺炎时大量胰酶,包括脂肪酶、胰蛋白酶、磷脂酶A(phaspholipase A, PLA)、糜蛋白酶、弹力蛋白酶等破坏胰腺组织后入血,进入脑组织引起神经细胞中毒、水肿、代谢障碍,神经纤维脱髓鞘等。从而引发形式多样的精神神经症状。近年来研究发现重症性胰腺炎时导致胰腺坏死的主要物质是PLA,并发现PLA是导致胰性脑病的重要物质。根据其水解磷脂酰胆碱中的不同酯键,PLA可分为PLA1和PLA2两类。PLA2据其来源不同,可分为两种:可溶性PLA2和膜耦联性PLA2。前者是胰腺、唾液腺、前列腺的分泌产物,主要通过改变吞噬细胞功能参与炎症疾病的病理进程。此酶被胰蛋白酶及胆酸激活后,可将胰液中的卵磷脂与脑磷脂转变成溶血卵磷脂与溶血脑磷脂,两者具有高度细胞毒性,能破坏细胞的磷脂层,并可透过血脑屏障(blood brain barrier,BBB)进入脑循环,引起脑组织出血、脑软化及神经纤维脱髓鞘。膜耦联PLA2正常生理条件下参与细胞新陈代谢调节,包括细胞膜磷脂转换、细胞毒性作用、花生四烯酸(AA)及前列腺素(PG)以及刺激耦联作用,维持生理性细胞内外信号传递及内环境稳定。病理条件下膜耦联PLA2激活及过度分泌,影响膜结构及功能,并产生一系列炎性介质参与炎症病理过程,影响血管通透性,促进炎症细胞的渗出和趋化[6~8],对各主要脏器功能造成损伤,导致多系统器官衰竭(MSOF)发生。国内苗毅等[9]通过对SD大鼠颈内动脉注射精制胰PLA2成功复制出大鼠胰性脑损伤的动物模型,实验结果显示,一定浓度PLA2可致脑和脊髓的脱髓鞘改变。赵海平等通过复制胰性脑病动物模型并测定其血浆和脑组织PLA2水平,发现二者均明显高于对照组。病理学见严重脑组织水肿、出血及软化,而对照组无明显变化[10]。Tomita等[11]运用PLA2的抑制剂可以明显减轻SAP大鼠的胰腺和脑组织损害。以上研究结果均提示重症胰腺炎病程中胰酶的异常代谢是诱发胰性脑病的重要因素。PLA2在胰性脑病发病机制中是具有非常关键作用的一种酶。

    2.2  炎症介质  国内实验和临床研究表明在AP时伴有些炎症介质血液及脑组织中明显升高,并且其升高的幅度与AP的严重程度密切相关。在AP中参与全身炎症反应的主要炎症介质有细胞因子、血小板活化因子(PFA)、花生四烯酸代谢产物等。目前炎症介质与PE的关系尚未非常清楚,有学者认为PE发生可能是炎症介质大量释放致全身炎症反应综合征(SIRS)的一部分[12]。近年来研究发现炎症介质与PE相关的主要原因是促炎细胞因子的过度表达,其中TNF-α、IL-1β、IL-6在重症急性胰腺炎脑组织损害的发生过程中充当了重要角色[13,4]。TNF-α、IL-1β导致脑组织病理损害的可能机制:(1)上调粘附分子的表达及白细胞的活化,使白细胞-内皮细胞作用加强,白细胞释放氧自由基、一氧化氮、蛋白水解酶,损伤微血管内皮细胞及基底膜,使微血管通透性增加,脑水肿形成[15,16]。(2)白细胞-内皮细胞作用促进白细胞游走至血管外,释放炎性介质,导致间质的炎性损伤。TNF-α和IL-1β诱导内皮细胞、胶质细胞产生趋化因子,导致这一过程的进一步加重。(3)刺激血小板活化因子(PAF)生成[17],促使血小板聚集及释放反应,诱导脑微血管血栓形成及内皮细胞的破坏。(4)介导髓鞘的炎性损伤。TNF-α、IL-1β刺激免疫细胞活化,造成对髓鞘的破坏,也可直接对髓鞘产生毒性破坏作用。Farkas[18]用牛磺酸制备大鼠胰腺炎模型,用小分子荧光素钠及大分子伊文蓝-白蛋白示踪大脑皮层的壁层、海马、纹状体、小脑和延脑部位脑血管屏障的通透性,发现在制模后6h和24h,血-脑脊液屏障的通透性即增高,血中细胞因子TNF-α、IL-6水平也明显升高,表明TNF-α、IL-6细胞因子与血-脑脊液屏障通透性有关。脑组织病理切片示血管性脑水肿,有神经纤维脱髓鞘、多发性小动脉坏死和胶质细胞增生等。综合上述,TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症介质在脑组织中诱发典型的炎症反应,引起脑组织损伤,诱发胰性脑病。

    2.3  氧自由基的作用  AP发生时中性粒细胞被激活,耗氧量明显增加,产生大量的氧自由基(OFR)。同时缺血低氧产生大量的脂性自由基,造成脑组织的损伤。在大鼠的PE模型中发现丙二醛(MDA)的增加,过氧化物歧化酶的减少。说明自由基参与了PE的发生、发展过程。赵海平等通过复制急性出血坏死性胰腺炎(acute hemorrhagic necrotic pancreatitis,AHNP)的动物模型发现,大鼠AHNP合并脑组织损害产生的氧自由基升高加重了脑组织的损害;氧自由基在AHNP合并脑组织损害发病机制中可能起重要作用;AHNP脑组织中OFR代谢产物MDA增高可能有如下机制:(1)胆源性胰腺炎胰酶激活黄嘌呤氧化酶,该酶催化次黄嘌呤而产生OFR,OFR透过血脑屏障损害脑组织。(2)PLA2及其他炎性介质和损害的血管内膜细胞均可活化血小板,释放OFR并使脑组织遭破坏,脑微血管血栓形成;脑组织缺氧可产生OFR并加重脑损害[19,20]。

    2.4  代谢紊乱  AP时胰腺的炎症反应及炎性渗出,常引起水电解质平衡紊乱、酸碱平衡改变。血液中钠、钾、钙、镁等电解质的降低,脑细胞容易受水电解质和渗透压等变化的影响,导致脑细胞代谢障碍及脑水肿,产生颅内高压、脑膜刺激征等表现。胰腺坏死可致胰岛细胞功能障碍,胰岛素生成减少,血糖升高,渗透性利尿,以及腹膜后广泛渗出,血容量减少可致肾功能不全,尿糖排除障碍,使血糖进行性升高,出现严重高渗状态,引起神经错乱和昏迷[14]。代谢毒性物质堆积、酸碱失衡、胰岛素治疗调整不及时导致的低血糖。以上变化非常复杂。它们在PE中亦起了一定的负面作用。

    2.5  营养缺乏及低蛋白血症  在急性胰腺炎的病程中营养代谢出现障碍。由于患者长期禁食、消化吸收功能障碍且得不到足够的营养补充,导致多种维生素、微量元素的缺乏以及SAP时腹腔内大量渗出,大量蛋白质渗入腹腔,再加上治疗时只补给晶体液而致低蛋白血症,低蛋白血症使血浆胶体渗透压下降,诱发或加重脑水肿,影响脑组织的微循环。维生素在脑细胞代谢过程中发挥重要作用。脂溶性VitA和VitE直接影响神经代谢,VitD作用于钙代谢,与神经传导和兴奋性有关。VitB1、VitB12、烟酸和泛酸在碳水化合物、脂肪和氨基酸代谢中作为复合酶的一部分参与代谢。这些维生素缺乏都会使脑细胞营养障碍。由VitB1缺乏引起的神经功能障碍称为Wernicke脑病,出现丘脑背核和乳头体损害,使一部分认知功能丧失[22]。VitB1是硫胺素焦磷酸盐的前体,而焦磷酸盐是三羧酸循环中丙酮酸和α-酮戊二酸的重要辅酶,VitB1缺乏时转酮基酶活性下降,丙酮酸不能进入三羧酸循环,大量丙酮酸潴溜在体内经肾代谢,影响机体能量代谢和利用。以上因素即可促进脑组织炎性反应,增加胰性脑病的发生可能。

    2.6  细菌及真菌感染  重症胰腺炎患者因胰腺的炎症及长期禁食,机体消耗严重,免疫功能下降。重症胰腺炎后期可能会继发细菌或真菌感染,各种病原体、毒素和抗原抗体聚合物可激活肾上腺髓质系统、补体系统、激肽系统、凝血及纤溶系统等,产生各种血管活性物质,促进脑组织炎症反应。后腹膜坏死组织感染、腹腔感染、肺部感染和霉菌感染引起的毒、败血症,甚至发生感染中毒性休克,产生各种毒素及炎症介质,作用于脑组织,加重脑组织炎症反应。另一方面,病原体毒素可直接作用于脑细胞,破坏线粒体,使ATP合成减少,脑细胞代谢障碍,发生细胞性脑水肿。

    2.7  其他因素  酒精中毒、胰腺坏死、手术创伤等引起的代谢改变,即可增加脑组织损害,促进胰性脑病的发生及发展。

    3  胰性脑病的脑组织的病理改变

    胰性脑病的脑组织的病理改变是典型的炎症性改变。胰性脑病患者脑组织有出血、血管周围水肿、炎症细胞浸润、反应性胶质细胞增生、小动脉闭锁、静脉淤血、弥漫性点状小出血灶、多发性多灶性小动脉及毛细血管坏死及神经纤维脱髓鞘等。

    4  胰性脑病的治疗

    现今由于对PE的发病机制仍不清楚,目前尚无特效方法。现有治疗方案以针对原发病与针对PE的治疗为主。即对胰腺炎的治疗及对脑组织炎症的治疗。

    4.1  对原发病的治疗  胰性脑病是在重症胰腺炎的基础上发生的脑组织炎症反应。脑部病变的轻重与胰腺炎的轻重直接相关。因此应首先治疗胰腺炎症。主要的治疗方案有:(1)禁食、胃肠减压,减少胃肠液对胰腺的刺激,降低胰腺的分泌。(2) 抑制胰酶分泌:5-氟尿嘧啶(5-FU)有强烈抑制胰腺腺泡内DNA、RNA的合成作用,抑制胰腺外分泌。生长抑素(善宁或思他宁)抑制胰液、胆汁、胃液等消化液的分泌,可减少胰酶对周围组织的进一步损伤。(3) 使用抗生素:合理选用抗生素,对长期使用第三代头孢类抗生素者,常规加用抗真菌药物,防止霉菌感染。(4)静脉营养、纠正水电解质平衡及酸碱平衡。重症胰腺炎患者长期禁食,易出现代谢障碍。(5)胰岛素治疗:胰腺炎是往往胰岛功能受损,血糖调节功能下降。应用胰岛素控制血糖。应用时要定时监测血糖并根据血糖值及时调整胰岛素的用量。(6)手术治疗:当并发严重的腹腔室隔综合征、急性梗阻性化脓性胆管炎或腹腔感染时,只要全身情况许可,应尽早手术。早期引流胰液和胆汁,避免胰液激活对于治疗SAP和PE有重要意义并且有较高的治愈率[3]。对于手术指征不明显的,盲目手术会造成“二次打击”,加重各脏器的损伤,包括脑组织。应慎重选择手术。(7)维护重要脏器功能:对出现急性呼吸窘迫综合征早期表现者,在面罩给氧不能改善症状时,应及时插管行呼吸机辅助呼吸。对出现少尿或无尿患者,根据血压、中心静脉压决定补液的总量及速度,加用速尿或多巴胺微泵维护肾脏功能,必要时行透析治疗。(8) 抗炎症介质:抑制炎症介质和细胞因子产生,有利于减轻患者胰腺炎的严重程度,降低病死率。5-FU通过上调抗炎细胞因子IL-4及IL-10,有助于控制疾病发展。皮质激素可降低血中炎症介质的水平,减轻胰腺细胞和脑细胞水肿,改善临床症状。血液透析能清除血浆中的促炎细胞因子,如TNF-α、IL-1等,现主张早透析优于晚期透析。

    4.2  对胰性脑病过程中的脑组织炎症的治疗  脑部病变主要是炎症反应。可给予以下对症治疗:(1)降颅内压治疗:甘露醇、高渗糖水、地塞米松、血浆及白蛋白等均可用于降颅内压。(2) 给予冰帽降温、冬眠疗法等以减轻脑氧耗,保护脑细胞治疗。(3)神经系统营养药物:如肌苷,ATP、辅酶A、细胞色素C及维生素组成的能量合剂等。(4) 精神症状严重者应给予对症治疗,如安定、氯丙嗪及其他抗精神病药物 。

    综合上述胰性脑病发病率较高,病情较重,死亡率较高,且尚无有效治疗方法。目前对胰性脑病的认识尚未明确,现今的研究仅处于实验室动物实验水平。对胰性脑病的病因、病生理及治疗研究有待进一步深入。

 

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作者单位:010050 内蒙古呼和浩特,内蒙古医学院附属医院肿瘤外科


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