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盐酸度洛西汀的合成工艺改进

来源:中华实用医药杂志 作者:邵秋荣,吴劲昌 2007-4-26
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摘要: 盐酸度洛西汀的合成工艺改进 (pdf) 【摘要】 目的 合成盐酸度洛西汀。方法 以2-乙酰基噻吩、盐酸二甲胺和多聚甲醛为起始原料,经Mannich反应、硼氢化钠还原、手性拆分、成醚、单甲基化、成盐、两次重结晶等七步制得抗抑郁药盐酸度洛西汀,并对原工艺进行了改进。化学合成。chemical synthesis 盐酸度洛西汀(6),化学名为......


    盐酸度洛西汀的合成工艺改进 (pdf)

    【摘要】  目的  合成盐酸度洛西汀。方法  以2-乙酰基噻吩、盐酸二甲胺和多聚甲醛为起始原料,经Mannich反应、硼氢化钠还原、手性拆分、成醚、单甲基化、成盐、两次重结晶等七步制得抗抑郁药盐酸度洛西汀,并对原工艺进行了改进。结果及结论  目标化合物的总收率为:24.1%,结构经质谱、核磁共振氢谱及元素分析等确证,纯度可达99%,本路线反应条件温和,原料来源方便,成本低,并经中试验其收率仍在24%左右,说明可以进行工业化生产。

    【关键词】  药物化学;制备;化学合成; 度洛西汀

    An improved synthesis method of  duloxetine  hydrochloride

    SHAO Qiu-rong,WU Jin-chang.Shunde Entry-Exit Inspection and Quarantine Bureau Agricultural and Chemical Products Laboratory,Shunde 528303,China

    【Abstract】  Objective  To synthesis duloxetine hydrochloride.Methods  The synthesis started from commercially available of 2-acetylthiophene by a sequence of reactions including Mannich reaction, reduction by sodium borohydride, resolution with L-(+)-mandelic acid, etherification with 1-fluoronaphthalene,methylation , salt formation with hydrochloric acid /ether, dual crystallatios.Results  The final product was fully characterized by HPLC-MS,1HNMR,element analysis,IR,UV and DTA. The overall yield was 24.1% in hundreds grams scale.Conclusion  This approach is more applicable for industrial production compared with the reported method.

    【Key words】  medicine chemistry;preparation;chemical synthesis

    盐酸度洛西汀(6),化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐,是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药,商品名为Cymbalta。2002年9月经美国FDA批准治疗重型抑郁症,临床上用其盐酸盐。2004年9月,美国FDA批准了补充适用证,用于治疗糖尿病性外因神经疼痛。

    1  合成路线

    笔者参考文献[1~6],通过分析比较,选取了一条适合工业化生产的路线,并对其进行了改进:在合成(R,S)-N,N-二甲胺-3羟基-3-(2-噻吩)-1-丙胺(2)时,采用了未见报道的还原方法,将溶剂改为1:1的乙醇和水克服了专利上的原料溶解不完全,还原不彻底,以至于无法进行下步的手性拆分的关键问题;手性拆分时,选用廉价易得的(S)-madelic acid对消旋的产物进行拆分,并通过对溶剂的筛选,选用乙醇作为盐的重结晶的溶剂,得到光学纯度99%以上的盐酸度洛西汀,从而克服了文献专利上光学纯度低的问题。同时,在成盐时使用低温的条件下浓HCl成盐,避免了文献中使用浓盐酸引发副反应,得不到预计产物的问题。通过对工艺的改进,实验室合成285g最终产品时,六步的总合成产率高达24.1%。合成线路见图1。 图1  合成线路(略)

    2  实验部分

    熔点用XT5显微熔点测定仪,温度计未经校正,Arian 600MHz核磁共振仪,Agilent 1100 series型液质联机, Ruker Smart Apex 型X-射线衍射仪,WZZ-2S数学自动旋光仪。

    2.1  2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐(1) 的制备  在10L的三口瓶中,加入715ml (6.56mol)2-乙酰基噻吩,674g(8.26mol)二甲胺盐酸盐,293g(9.26mol)多聚甲醛,65ml浓盐酸和2900ml异丙醇,加热,搅拌回流,1h后有大量白色固体析出,6h后停止反应。TLC监测原料反应完全,Rf=0.66(正已烷:乙酸乙酯=5:1)待反应液冷却,滤集固体,用250ml×3乙醇洗涤,将白色固体抽真空干燥16h,得白色晶体 1380g。收率95.3%,mp:188.3℃~190.2℃。1HNMR:(CDCl3)δ1.98(m,2H),2.35(s,6H),2.63(m,1H),2.70(m,1H),5.20(m,1H), 6.93(d, J=3.0Hz 1H)4H, 6.97 (t, 1H),7.21(m,1H)。

    2.2  N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺(2) 的制备  在10L三口瓶中,分别加入1290g 2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐1(5.85mol),4L乙醇和2L水,使1全部溶解。室温搅拌,慢慢加入211.5g NaOH,调pH值为11~12,然后加入220 g(5.58mol) 硼氢化钠,室温搅拌过夜。TLC监测反应完全,加入2.5L丙酮,搅拌20min,减压蒸去乙醇,有白色固体析出,抽滤得1043g白色固体,56℃烘干两天,得产品1012.6g,产率93.5%,mp:77.3℃~79℃,LC-MS(ESI): m/z 186.1(M+H)+。

    1H NMR (CDCl3) δ 1.90~1.97 (m, 2H), 2.53(s,6H), 2.56(m,1H),2.64(m,1H), 5.19 (m, 1H), 6.92 (m, 1H),6.96 (m,1H), 7.21 (m, 1H) 。

    2.3  (S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺(3) 的制备  在2L锥形瓶中,加入435g (2.86mol)(S)-扁桃酸,50℃溶于715ml乙醇,然后将扁桃酸的溶液慢慢滴加入溶有881.7g N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的4800ml甲基叔丁基醚的溶液中,不断有白色固体析出,浆状液加热回流45min,然后室温下搅拌1h,过滤,白色固体用250ml×3甲基叔丁基醚洗,滤饼用无水乙醇进行重结晶2500ml×2次。干燥得817.5g扁桃酸的盐。 [α]20D(C=1,甲醇) =29.5°。

    将817.5g扁桃酸的盐溶于4200ml水,用390ml 5NNaOH碱化,然后得自由胺,有大量白色固体析出,过滤,用1000ml×2水洗涤,得356g产品。将水相用1000ml×3二氯甲烷萃取,蒸去二氯甲烷,得白色固体56.7g,总收率为46.7%,mp:72.2℃~73.9℃。 [α]20D=-8.2°(C=1,甲醇)[文献[6] ,[α]20D= -7.6°(C=1,甲醇)]。

    2.4  (S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(4) 的制备  在带有机械搅拌和回流冷凝管的10L三口烧瓶中,于25℃分别加入340g(1.83mol)(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺(3)、2L干燥处理后的二甲基亚砜。然后慢慢加入84.2g氢化钠(2.02mol)(60%浸入煤油中),此过程要剧烈的搅拌20min,保持温度不变,加入29.3g苯甲酸钾,然后慢慢加入322g (2.2mol)1-氟萘,加料完毕后,加热至60℃~65℃,直至溶液变为棕红色,搅拌过夜。TLC 监测反应完毕,Rf=0.54(二氯甲烷:甲醇=10:1)然后将混合物慢慢倒入4500ml冰水中,慢慢加入36%乙酸900ml将pH调到4.8。将混合物加热至25℃,加入1500ml×3正已烷萃取,水相慢慢加入1200ml 5NNaOH将pH值调到11~12,加入3000ml×3乙酸乙酯萃取(乙酸乙酯萃取时有乳化现象,补加水和过滤杂质的方法将乳化现象除出,并且乙酸乙酯是回收使用的)有机相用500ml×2饱和NaCl溶液洗。蒸去乙酸乙酯,干燥,得琥珀油487g,产率85%。LC-MS(ESI): m/z=312.1。

    1H NMR (CDCl3) δ 2.23 (s, 6H), 2.26 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 5.75 (t, 1H), 6.85 (d, J=7.8Hz ,1H), 6.91 (m, 1H), 7.04 (d,J=3.0 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.37(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H) ,7.76 (m, 1H), 8.35(m, 1H)。

    2.5  (S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(5) 的制备  441g(1.41mol)(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺 (4)溶于1970ml甲苯中,然后加热至55℃。加入18.3g(0.141mol)二异丙基乙基胺,搅拌20min后,慢慢滴加入295.3g氯甲酸苯酯(1.77 mol),55℃搅拌1.5h,TLC 监测反应完毕, Rf=0.30(二氯甲烷:甲醇=12:1)然后加入1500ml 1%NaHCO3,搅拌10min,分层,有机相用0.5NHCl 2000ml洗两次,然后用2000ml 1%NaHCO3洗。蒸去甲苯,加入4L二甲基亚砜,将溶液加热至45℃,然后慢慢滴加226g(5.65mol)NaOH/1200ml水。将此碱溶液加热至70℃搅拌48h,加入5L冰水稀释,然后加入2160ml乙酸调pH值为5.0~5.5。加入4500ml正已烷,将溶液搅拌10min,分层。水相加入1000g 50%NaOH调pH值为11~12,然后加入2500ml×3乙酸乙酯萃取,有机相用300ml×2饱和NaCl溶液洗,然后蒸去乙酸乙酯,干燥,得琥珀油430g。

    1H NMR (CDCl3) δ 2.16 (t, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.73 (t, 2H), 5.72 (t, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.09(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.20 (t, ,1H),7.33 (d, J=8.4 Hz,1H), 7.42 (m, 1H), 7.71 (d, J=7.8 Hz,1H), 8.34 (d, J=8.4 Hz,1H)。

    2.6  (S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐(6)的制备  将430g(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺溶于1500ml无水乙醚中,冰盐浴,保持温度在-1℃~0℃,滴加900ml浓HCl,不断有黄棕色固体析出,至沉淀完全后,然后用4500ml丙酮搅拌此时固体颗粒变为细小的白色针状结晶,干燥后为323g,产率为68%。[α]20D=+124.8 (C=1,甲醇),对照品比旋度[α]20D=122.4°,标准范围为[α]20D为117°~125°。高效液相测得含量为99.5%。mp:166.1℃~167.3℃。

    1H NMR (DMSO-d6) δ 2.50 (m, 1H), 2.56 (m, 4H), 3.04-3.10 (m, 2H),6.16 (m, 1H), 6.98 (m,1H), 7.07 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.27 (d,J=3.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H),7.46 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.84 (m, 1H),8.25(m,1H)。

    【参考文献】

    1  Ahmed Kamal G,Ramesh Khanna R.Tetrahedron Letters,2003,44 (25):4783-4787.

    2  F.P.Bymaster Bioorg. Med Chem. Lett, 2003,13,4477-4480

    3  Wheeler WJ,Kuo F J.Lablled Compd Radiopharm, 1995,36(3):213-223.

    4  Richard A,Berglund,Lafayetee.Patent No US:5362886,1994,11,8.

    5  Reichert,Dietmar,Almena Perea,et al.Patent WO:03070720,2003-08-28.

    6  Deeter J,Frazier J, Saten G.Tetrahedron Lett,1990,31(49):7101-7107.

       作者单位:1 528303 广东顺德,顺德出入境检验检疫局农化实验室

    2 130012 吉林长春,吉林大学化学学院有机化学

   (编辑:罗  彬)


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