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非酒精性脂肪性肝炎的药物治疗进展

来源:中华实用医药杂志 作者:吴霜 2006-8-20
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摘要: 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的、以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征,包括单纯性非酒精性脂肪肝(NAFL)以及由其演变的脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化。虽然,NAFLD的发病机制方面仍有许多问题尚未阐明,但是NASH的有效治疗对预防肝硬化的形成具有重要的临床意义,......


    非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的、以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征,包括单纯性非酒精性脂肪肝(NAFL)以及由其演变的脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化。尽管NAFL发生NASH的概率可能仅有10%~20%,然而10年内有可能有15%~25%的NASH并发肝硬化,其中30%~40%最终死于肝病。虽然,NAFLD的发病机制方面仍有许多问题尚未阐明,但是NASH的有效治疗对预防肝硬化的形成具有重要的临床意义,且其药物治疗研究已成为脂肪肝研究领域的热点之一。本文就近年来有关NASH药物治疗的临床研究综述如下。

  1   胰岛素增敏剂 

  研究资料显示,胰岛素抵抗可能参与非酒精性脂肪性肝病的发生与发展,是非酒精性脂肪性肝炎形成的重要因素[1]。Day提出的以氧应激和脂质过氧化为中心的“二次打击”学说[2]认为,胰岛素抵抗引起的脂质代谢异常是脂肪肝形成的第一次打击。因此,改善胰岛素抵抗的药物即胰岛素增敏剂可能成为治疗脂肪肝的有效方法。(1)双胍类药物。  该类药物降低血糖的机制之一是改善胰岛素抵抗,代表药物为二甲双胍。该药能明显增强外周组织对胰岛素的敏感性,并有一定的减轻体重和高胰岛素血症的作用。Marchesini[3]尝试使用二甲双胍治疗非酒精性脂肪性肝炎,通过对比,对照组试验发现二甲双胍能显著降低患者丙氨酸氨基转氨酶(ALT)平均浓度(50%),患者肝脏体积缩小(20%),改善患者的胰岛素敏感性,有6例患者在治疗结束后痊愈。试验中还发现二甲双胍能有效逆转脂肪肝。在另一项试验中,应用二甲双胍850mg每日2次,与对照组比较,6个月后胰岛素抵抗程度减轻,肝炎活动度得到改善[4]。但该药在肝功能储备较差的患者中应慎用,因其有引起乳酸中毒的可能。(2)噻唑烷二酮类药物。 其作用机制是降低脂肪细胞游离脂肪酸(FFA)和肿瘤坏死因子(TNF-α)的释放,增加葡萄糖的利用,同时提高胰岛素的敏感性,调节血糖和FFA的水平,从而抑制脂质过氧化和TNF-α的活性,并能够选择性的将脂肪从内脏转移到皮下组织。代表性的药物有曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮。但由于曲格列酮可诱导致死性的肝毒性,已经撤出市场。Neushwander等[5]对肝穿活检证实的30例非酒精性脂肪性肝炎的患者,给予罗格列酮(4mg,每日2次)治疗48周,在治疗前后进行肝功能检查、肝穿刺活检和胰岛素敏感性测定,结果25例患者完成了试验,其转氨酶降低,组织学异常明显改善,胰岛素敏感性明显改善,不良反应主要是体质量增加,2/3的患者体质量增加(平均增加7.3%)。Promrat等[6]给无糖尿病、经肝穿刺活检确诊的30例非酒精性脂肪性肝炎患者应用吡格列酮(30mg/d)治疗48周,经磁共振检查肝脏体积和脂质含量减少,糖和自由脂肪酸对胰岛素的敏感性改善,2/3的患者组织学异常明显改善,72%的患者血清转氨酶降为正常,同时发现吡格列酮耐受性好,其主要不良反应为体质量增加(平均为4%)。上述研究结果提示,胰岛素增敏剂可能成为治疗非酒精性脂肪性肝炎的一种有效药物。

  2   降脂药物

  脂肪肝的本质特征是脂质在肝细胞的过度积聚,且脂肪肝患者常伴有高脂血症,故降脂药物一直是治疗脂肪肝的研究热点之一。2006年2月修订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》指出对于血脂紊乱经基础治疗和(或)应用减肥降糖药物3~6个月以上,仍呈混合性高脂血症或高脂血症合并2个以上危险因素者,需考虑加用贝特类、他汀类或普罗布考等降血脂药物。  

  (1)氯贝特。主要是通过抑制腺苷酸环化酶,使脂肪细胞内cAMP含量减少,抑制脂肪组织水解,使血中非酯化脂肪酸含量减少,导致肝脏VLDL合成及分泌减少,同时它可使脂蛋白脂酶的活性增强,加速VLDL及TG的分解代谢,使血LDL、TG、LDL-C及TC的含量减少。实验证明氯贝特能够有效减少大鼠酒精性脂肪肝组织的TG含量。(2)HMG-CoA还原酶抑制剂。  主要是通过抑制胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶的活性而发挥作用。包括阿妥伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等。Kiyici等[7]将患者分为两组,17例血脂正常的患者接受熊去氧胆酸治疗,而27例伴有高血脂症的患者接受了阿妥伐他汀治疗,疗程为2个月。结果治疗后,阿妥伐他汀组转氨酶正常化百分比高于熊去氧胆酸组,且阿妥伐他汀组肝脏密度增加,提示肝脏脂肪含量减少,因此认为阿妥伐他汀对伴高血脂症的非酒精性脂肪性肝炎患者有效。国内学者[8]在应用辛伐他汀治疗高脂血症脂肪肝大鼠的研究实验中发现,1个月后大鼠的血脂明显下降,肝重和肝组织学恢复正常,且未见血清转氨酶的升高,可见此类药物对脂肪肝疗效可靠。(3)普罗布考,又名丙丁酚。大量试验证明该药有降低TC及LDL-C的作用,但对TG无明显影响。Merat等[9]对17例肝穿活检证实非酒精性脂肪性肝炎的患者给予普罗布考(500mg/d)治疗6个月,结果提示,低剂量普罗布考能显著降低非酒精性脂肪性肝炎患者血清转氨酶。  (4)吉非诺齐。  具有促进肝脏对脂肪酸的摄取、转运、氧化利用和保持细胞内环境脂质平衡的作用。在一项前瞻性研究中发现,46例非酒精性脂肝炎患者口服吉非诺齐4周,肝功能和甘油三酯水平明显下降[10]。

  多数降血脂药物可促进血液中的脂质运输到肝脏代谢,而脂肪肝时常伴有肝脏脂质代谢障碍,降脂药物应用不当易导致脂肪肝加重和肝损害。目前,尚无直接证据证明任何降脂药物对脂肪肝有直接的减轻脂肪沉积的作用。

  3   针对肝病的药物

  保肝药物种类繁多,多数药物目前尚难以评估其确切疗效。因大多数药物通过肝脏代谢,因此,对已有肝损害的患者来说,用药应慎重,以免加重肝功能损害。避免多用药的错误观点,切实遵循有效、毒副反应少的原则。
  
  (1)多烯磷脂酰胆碱。  又称之为必需磷脂(EPL),是细胞膜的主要组成部分。主要进入肝细胞,对已破坏的肝细胞膜结构进行修复,增加膜的流动性和稳定性,纠正酶的细胞外逸脱,维持细胞内酶的活性,使受损的肝功能和酶活力恢复正常,起到保护肝细胞的作用。其次,EPL作为脂蛋白的主要成分可影响脂类代谢,促进细胞可溶性质粒形成,加速体内脂肪分解,减少脂肪在体内积聚。所含有多不饱和胆碱还能有效阻止肝细胞变性及炎症纤维化。  

  (2)维生素E。 根据“二次打击”学说,氧应激和脂质过氧化反应作为二次打击在脂肪性肝炎形成过程中起重要作用,阻断氧应激和脂质过氧化反应可能对脂肪性肝炎有治疗作用,因此抗氧化剂可能成为治疗脂肪性肝炎的有效方法。维生素E为抗氧化剂。Lavine[11]在对11名非酒精性脂肪性肝炎的儿童进行的试验中发现,每日口服400~1000IU维生素E 4~6个月后患者的肝脏情况明显好转,血清转氨酶和碱性磷酸酶显著降低。  

  (3)甜菜碱。  是一类能有效改善炎症及纤维化程度的新抗氧化剂,它普遍存在于动植物体内,具有“生命甲基化剂”之称。甜菜碱提供甲基的能力是胆碱的数倍,是蛋氨酸的3.8倍。在一项对10例非酒精性脂肪性肝炎的患者应用20g/d甜菜碱治疗的试验中发现,12个月后其中6例二次肝穿显示脂肪变性、坏死炎症和肝纤维化的程度明显减轻[12]。说明甜菜碱在保护非酒精性脂肪肝方面有一定作用,但现有成果还有待于开展更多的研究证明其确切疗效。

  (4)水飞蓟素。  是一种具有抗氧化、抗纤维化的植物提取物,是临床中常用的护肝药物。研究表明[13]水飞蓟素能延缓狒狒的酒精性肝纤维化发展,考虑到酒精性肝病与非酒精性脂肪肝可能有某些共同的发病机制,水飞蓟素或许对非酒精性脂肪肝也有一定的治疗作用,但是目前这方面的系统研究尚未见报道,有待于临床进一步证实。

  (5)熊去氧胆酸。  是一种溶解胆固醇性结石的药物,被证明有降低胆汁中疏水性胆汁酸的比例而保护肝细胞。Santos等[14]将30例非酒精性脂肪性肝炎的患者随机分为两组,对照组接受安慰剂和治疗组接受熊去氧胆酸(10mg/d)治疗3个月,结果治疗组AST、ALT、γ-GT含量明显下降,但是腹部CT测定脂肪含量无明显变化。研究表明熊去氧胆酸能降低非酒精性脂肪性肝炎患者血清酶水平,但不能改变肝脏脂肪沉积。Lindor等[15]的一项长达2年的应用熊去氧胆酸治疗研究显示,虽然在治疗过程中,熊去氧胆酸耐受性好且体质量无明显改变,但与安慰剂比在肝功能恢复方面差异无显著性,其疗效尚待进一步评价。

  4   其他药物 

  (1)治疗内毒素血症的药物。  胃肠外营养的患者,由于肠功能下降,革兰阴性菌大量生长繁殖,再加上网状内皮细胞的功能降低,使内毒素增加,激活枯否细胞,产生致炎因子,导致肝细胞损伤。Tokia H等[16]发现接受全肠道外营养的小鼠,应用多粘菌素B和甲硝唑可以降低TNF-α水平和减轻肝脂肪变性。因此类药物易致肠道菌群失调,故不能长期服用。 

  (2)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。  Yokohama等[17]给7例伴有高血压的非酒精性脂肪性肝炎的患者予氯沙坦(50mg/d)治疗48周,结果各项血清指标明显改善,组织学检查5例肝脏炎症坏死程度改善,4例肝纤维化减少。该研究提示血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可能是治疗非酒精性脂肪性的有效药物,尤其是伴有高血压的非酒精性脂肪性肝炎。

  5   中医中药 

  中医中药是我国的国粹,国内有关中药治疗脂肪肝的文章很多,但缺乏严格可靠的实验资料,因此不易被广大研究者所认可,但可根据主证进行辨证施治,以减轻症状。今后在可靠的试验室检查和试验对照下对中药治疗脂肪肝的研究有待进一步发展。

  6   小结 

  虽然药物在治疗非酒精性脂肪性肝炎中能够发挥一定的作用,但单依靠药物治疗是解决不了问题的。调整饮食结构,合理减肥,积极控制血糖和血脂并去除其他引起肝病的病因,在基础治疗无效的情况下,结合病人具体情况,酌情选择相关药物辅助治疗。随着对非酒精性脂肪肝发病机制的认识不断深入,新的药物、新的治疗手段将会不断出现。

  【参考文献】

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  2   Day CP.Steatohepatitis: a tale of two “hits”? .J Hetatol,1997,27:103-107.

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  4   Uygun A,Kadayifci A,Isik AT,et al.Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis.Aliment Pharmacol Ther,2004,19:537-544.

  5   Neuschwander Tetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR,et al. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-g ligand rosiglitazone .Hepatology,2003,38(4):1008-1017.

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  8   阎明, 吕尚娟, 贾晓青,等.辛伐他汀对高脂血症性脂肪肝治疗的试验研究. 中华消化杂志,2002,22(4):223-225.

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   10   Basaranoglu M, Acbay O, Sonsuz A. A controlled trial of gemfibrol in the treatment of patients with nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol, 1999,31:384.

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     17   Yokohama S,  Yoneda M,  Haneda M,  et al. Therapeutic efficacy of an angiotensin II recept or antagonist in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Hepatology,2004,40(5):1222-1225.

  
     作者单位:322000 浙江义乌,义乌市中心医院感染病科

 


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